[发明专利]一种合成三甲氧基二苯乙烯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种白藜芦醇的关键中间体3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯的环境友好的合成方法。

背景技术

3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯是合成白藜芦醇的关键中间体，例如美国专利US7253324和公开号为CN101033172A的中国专利申请中就描述了以该中间体合成白藜芦醇的方法。

白藜芦醇，结构式如式I，别名虎杖甙元，英文名称：Resveratrol，化学名称：(E)-5-[2-(4-羟苯基)-乙烯基]-1，3-苯二酚，3，5，4″-三羟基芪，芪三酚，反式-3，5，4′-三羟基二苯乙烯(Trans-3，5，4′-trihydroxystilbene)，分子式：C₁₄H₁₂O₃，分子量：228.25，CAS号：501-36-0，是蒽醌萜类化合物，主要来源于蓼科植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.的根茎提取物，存在于许多植物如葡萄、桑椹、花生、苜蓿之中，其中葡萄，尤是葡萄皮中含量较高。红葡萄酒中白藜芦醇含量可达1.5～3mg/L。

结构式I

自藜芦醇为具有良好应用前景的高附加值天然产物，它具有防癌抗癌、降血脂、抗血小板聚集、激活Sirtuins抗衰老酶、抗氧化、抗自由基、抗过敏、抗菌消炎、抗骨质疏松、护肤增白等多种生理活性。近年来，包括《科学》和《自然》在内的国际顶尖科技期刊均刊登了关于白藜芦醇生物活性的系列研究报道和评述文章，指出白藜芦醇可以通过激活Sirtuins酶，稳定rDNA重复系列，从而可提高细胞存活率，延长生物体寿命。此外，白藜芦醇还能有效对抗中枢神经缺血损伤，保护缺血区神经元，减少梗死范围，改善脑缺血引发的肢体运动功能障碍等。

现在，白藜芦醇的获取主要是从植物虎杖的根部中提取，但由于其含量极低，限制了其大规模的产业化发展。因此，白藜芦醇的化学合成引起世界各国研究人员的关注。目前，国内外报道的白藜芦醇化学合成方法有许多条路线，但这些方法均存在着诸如反应路线长、原子经济性差、操作复杂、反应选择性不高、需要进行顺反异构化以及脱甲基试剂成本过高等等弊端。因此，寻找高效、简捷、绿色环保的白藜芦醇合成方法具有十分重要的意义。

虽然目前生物科学界部分人认为，自藜芦醇的生物合成比化学合成更有前景，历史上同一个产品也不乏生物法战胜化学法的例子。不过，在生物发酵法有革命性突破之前，我们还是认真研究化学合成法也许更切实际。

白藜芦醇的合成主要有以下几种：

1.Perkin缩合法

这是最为传统且目前仍有人继续研究的方法，Guy Solladie等用3，5-二异丙氧基苯甲醛和对异丙氧基苯乙酸钠在三乙胺和乙酸作用下缩合成烯得单一顺式产物，在喹啉和催化剂作用下脱羧，再把顺式产物转化成反式，最后脱去异丙氧基得到白藜芦醇(Tetrahedron，2003，59：3315-3321；)。

中国科学院广州化学研究所的都建立等科研人员经深入研究提出了一条白藜芦醇合成的新方法：以3，5-二甲氧基苯甲醛为起始原料，在无水三氯化铝的作用下经脱甲基反应得到3，5-二羟基苯甲醛，然后再与对羟基苯乙酸在乙酸酐和三乙胺的作用下发生Perkin缩合反应得到(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二羟基苯基)丙烯酸，最后经同步的脱羧-异构化反应得到目标化合物白藜芦醇(如公开号为CN101440023A的中国专利、公开号为CN101481300A的中国专利申请)。三步反应的收率分别为：75.4％、91.5％、60.8％，总收率为41.9％。

上述Perkin缩合法都需要价格比较贵的3，5-二取代苯甲醛作为基础原料，在白藜芦醇价格不断下降的今天没有使用价值。近期US2010/0004483公开了用3，5-二甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯乙酸钠Claisen缩合的方法也许更有应用价值，其合成路线为：

其中decarboxylation为脱羧，deprotection为脱保护。

2.Heck反应以及相关合成路线

基于Heck反应的合成路线有4种。一般是芳卤或芳酰卤在钯盐催化下，芳烯取代卤原子成芪，脱保护得白藜芦醇。以3，5-二乙酰氧基苯乙烯和对乙酰氧基碘苯为原料，或者3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯和对乙酰氧基苯乙烯在钯等催化剂作用下，经Heck反应得反式-3，4′，5-三乙酰氧基芪，再用氢氧化钠脱乙酰基得白藜芦醇，其合成路线为：