[发明专利]一种通过羟胺活化来形成吲唑衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种通过羟胺活化来形成吲唑衍生物的合成方法，属于化学合成方法领域。

背景技术

芳香或杂环的吲唑衍生物是一种非常重要的医药中间体，其应用范围极其广泛。该吲唑类衍生物是在苯环或吡啶环上有一个较活泼的卤素氟原子和一个相邻的醛酮在无水肼下环合而成。有文献报道，用2-溴-5-氟-乙酰吡啶做原料，乙二醇做溶剂，与无水肼在165℃下反应生成5-溴-3-甲基-1H-吡唑[3，4-c]吡啶。但是，该方法需要制备无水肼，该过程比较危险，容易发生爆炸，安全性低。由于无水肼属易燃易爆物，所以反应比较危险，不适合大规模生产。化学反应式表示如下：

另外，该方法有一定局限性，如果用2-溴-5-氟-4-吡啶甲醛做原料按照文献报道方法不能生产目标化合物5-溴-1H-吡唑[3，4-c]吡啶。化学反应式如下：

在165℃下反应很杂乱，没有吲唑类衍生物生成。适当改变温度和反应时间，发现只有在110℃下反应生成了10％的产物2-溴-5-氟-4-甲基吡啶和75％的2-溴-5-氟-4-甲腙吡啶，而没有目标化合物生成，其中产物2-溴-5-氟-4-甲基吡啶是由于发生了Wolff-Kishner还原生成的。

另外，还有文献报道，邻氟苯甲醛两步法合成吲唑类化合物。在碳酸钾条件下，用氟苯甲醛与甲氧基胺盐酸盐几乎定量生成氟苯甲氧基肟活性中间体，然后用该中间体与无水肼反应，制得吲唑。但是，该反应由于用到无水肼而使反应过程比较危险，且由于无水肼容易挥发对身体造成损害对环境造成污染。更重要的是该反应有一定的局限性，如果把苯环改成吡啶环，则不能生产目标化合物5-溴-1H-吡唑[3，4-c]吡啶。化学反应方程式如下：

其中X＝Br，Cl

综上所述，目前文献报道的合成方法有一定的局限性和危险性。要么对反应条件要求比较苛刻，要么反应条件使用范围比较窄。所以，急需找到一种通用的，安全的，简单的合成方法。

发明内容

为了克服现有技术的缺点，本发明主要解决的技术难题是使用毒性更小和危险性更低的水合肼为反应剂，使收率更高，纯化更方便，能用于工业化生产放大。

为了达到以上目地，本发明的主要技术内容如下：

一种通过羟胺活化来形成吲唑衍生物的合成方法，所述的吲唑衍生物如式(I)所示，合成方法包括如下步骤：

a、以如式(II)所示的邻氟芳香甲醛为原料，四氢呋喃为溶剂，加入甲氧基胺盐酸盐和碳酸钾，常温下反应过夜；

b、对步骤a得到的溶液进行过滤，浓缩，定量得到中间体化合物如式(III)所示的邻氟芳香甲氧基肟；

c、对步骤b获得的中间体化合物(III)溶于四氢呋喃中，加入水合肼，回流过夜，得到如式(IV)所示的甲氧基取代的吲唑衍生物；

d、对步骤c获得的(IV)所示的甲氧基取代的吲唑衍生物在酸性条件下加热回流移去甲氧基，得到如式(I)所示的吲唑衍生物；

化学式(I)、(II)、(III)、(IV)中：

R₁代表H，alkyl；

R₂代H，halo，OR，SR，NR₂，CN，CO₂R，CONR₂，SO₂R，SO₂NR₂，alkyl，aryl；

X代表C，N。

上述步骤a中甲氧基胺盐酸盐为1个当量，碳酸钾为1.1个当量。

上述步骤c中的水合肼为8个当量。

上述步骤d中酸性条件是在反应溶液在加热回流过程中慢慢加入三氟乙酸。

借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点：

1、不需要无水肼即可进行，免去及其危险的重蒸水合肼这一步；

2、是新反应，可以有效用于吲唑系列衍生物的合成；

3、纯化简单方便，不需要柱层析，只需终产品重结晶即可，可以用于工业化生产放大。

本发明的具体实施方式由以下实施例及其附图详细给出。

附图说明

图1为实施例中第一步反应的LCMS图；

图2为实施例中第二步反应的LCMS图；

图3为实施例中第三步反应的LCMS图；

图4为实施例中第二步反应化合物C的HNMR谱图；

图5为实施例中第三步反应目标化合物D的HNMR谱图。

具体实施方式