[发明专利]一种注射用肝素钙脂质体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体注射剂及其制法，具体涉及一种注射用肝素钙脂质体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

肝素钙，又名低分子肝素钙，其化学名称：硫酸氨基葡聚糖钙。抗血栓药物包括肝素类、非肝素抗血小板凝集药物、酶类及其他四个小亚类，肝素类和酶类基本上以生化药物为主。其中肝素类占有最大的市场份额，在肝素类中又以肝素类药物占主导，肝素钙和低分子肝素钠分别占有整个抗血栓类药物20％和7％的市场份额。生物活性肝素自被发现虽已有80余年的历史，但由于到目前为止还没有一种能完全替代它的产品，所以它仍然是最重要的生化药物之一，其在临床的应用已有60余年的历史，它是预防手术后血栓形成和治疗急性静脉血栓的首选药物。除此之外，肝素或其衍生物还用于调血脂、抗炎、抗过敏以及免疫调节等方面。

普通肝素是含多种氨基葡聚糖苷的混合物。肝素钙在体内外均能延缓或阻止血液凝固。其抗凝机理复杂，对凝血的各个环节均有作用，包括抑制凝血酶原转变为凝血酶、抑制凝血酶活性，妨碍纤维蛋白原转变为纤维蛋白、防止血小板聚集。肝素钙还可降低血脂，改变血液粘稠度，改善冠状动脉循环等作用。肝素钙的抗FIIa作用较肝素钠强，抗FXa作用较肝素钠弱。由于其是以钙盐形式在体内发挥作用，经皮下注射后，在血液循环中缓慢扩散，不会减少局部细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，几乎无肝素钠皮下注射可引起局部出血的副作用。适用于预防和治疗血栓-栓塞性疾病以及血栓形成。肝素钙还具有较明显的抗肾素和抗醛固酮活性，故亦适用于人工肾、人工肝和体外循环使用。近年来的研究发现，肝素钙还有调血脂、抗炎、抗补体、抗过敏、免疫调节等多种非抗凝方面的药理作用。

目前上市的肝素钙剂型主要为注射液和冻干粉针，即低分子量肝素钙注射液和注射用低分子量肝素钙，普通工艺所制备的肝素钙注射剂，物理和化学性质稳定性差，长期存放药品质量会下降而且还会生成一些杂质，带来毒副作用，给临床使用留下了隐患。冻干粉针制作周期长，费用高，价格贵。

专利CN1554671A公开了一种低亚硝酸盐含量的肝素钙的制备方法。专利CN1721464A公开了一种用生物酶法制备低分子肝素钠(钙)的方法。CN1478485A公开了一种含肝素类药物的脂质体软膏剂及其制备方法，由磷脂、胆固醇、肝素类药物、和胆酸钠制备包封有肝素类药物的脂质体混悬液。CN101249063A公开了一种应用壳聚糖制备肝素钙/钠纳米口服制剂及其制备工艺及方法，将壳聚糖溶解在0.1～20％浓度的稀醋酸溶液中，在磁力搅拌下往滤液中滴加浓度1～99％的肝素钙/钠水溶液，直至出现乳白色沉淀，将所得到的混悬液离心，取沉淀物冷冻干燥，得到所述的肝素钙/钠盐纳米脂质体。US4239754A公开了一种肝素脂质体，应用薄膜超声法制备含卵磷脂、胆固醇和磷酸鲸蜡酯或硬脂胺的正电荷脂质体，WO2011113892A公开一种含聚合糖和磷脂的肝素脂质体。

李广武，聚糖孵育低分子肝素钙脂质体的制备及其包封率测定，《中国药房》，2007年34期，采用薄膜分散法制备低分子肝素钙的胆固醇与大豆磷脂的脂质体，以壳聚糖溶液孵育低分子肝素钙脂质体，使低分子肝素钙脂质体的包封率大幅地提高，可能是由于壳聚糖与游离的低分子肝素钙形成纳米粒所致，导致该肝素钙脂质体可能为低分子肝素钙脂质体和低分子肝素钙-壳聚糖的混合物。

翟光喜等，低分子肝素纳米脂质体的制备以及大鼠口服吸收，《中国药科大学学报》2002.06.25；33(3)：200～202)报道用超声波分散法制备低分子肝素纳米脂质体，所得脂质体平均粒径为89.6nm，包封率为36.1％；翟光喜等，低分子肝素脂质体的研究，《中国药学杂志》，2001，36(5)：316；翟光喜等，低分子肝素柔性纳米脂质体的研究，《山东大学学报》(医学版)，2002，40(3)：240；汪龙江等，低分子肝素微乳及其纳米脂质体作大鼠口服抗凝效果的比较，江苏药学与临床研究，2005.04.20；13(2)：4～6)报道用逆相蒸发法制备低分子肝素纳米脂质体，所得脂质体平均粒径83.1纳米，包封率为23.6％，并按三元相图摸索微乳区，以螺旋振荡制备低分子肝素微乳制剂，微乳平均粒径52.8纳米。由于上述方法制得的低分子肝素纳米脂质体包封率均较低，无法达到《中国药典》规定的80％的标准。

因此目前还未见有关注射用肝素钙脂质体制剂的文献报道，更没有注射用肝素钙脂质体制剂投放市场。由于肝素钙注射剂的不足，目前对于注射用肝素钙脂质体制剂存在需求。