[发明专利]右旋布洛芬化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种右旋布洛芬化合物及其新的制法，属于医药技术领域。

背景技术

右旋布洛芬，化学名称为(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸，分子式C₁₃H₁₈O₂，分子量206.28，结构式为：

布洛芬的右旋体比布洛芬作用较强，起效较快，其作用机制是抑制与炎症发生有关的前列腺素或其他炎症介质的合成。临床上右旋布洛芬主要用于治疗小儿感冒急性上呼吸道感染、急性咽喉炎等疾病诱发的发热及疼痛，各类风湿性关节炎，痛风，各种肌肉损伤性疼痛，急性的轻中度疼痛，发热等。

关于右旋布洛芬的合成，Hardy等报道以手性α-甲基苄胺为拆分剂，经与消旋布洛芬成盐结晶、第一次重结晶、第二次重结晶、分解、结晶等步骤制得右旋布洛芬；单自兴报道了以氯霉素生产中的手性“废料”L-(+)-2-氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇在三乙胺等存在下烷基化所得的L-(+)-2-N，N-二烷氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇为拆分剂，经与布洛芬成盐、纯化、析解得右旋布洛芬；谭天伟等报道利用衍生自亚罗解脂酵母的细胞外脂肪酶将外消旋布洛芬与醇一起酯化，获得右旋布洛芬酯，将其水解即得右旋布洛芬。

然而上述方法制得的右旋布洛芬的纯度较低，收率也不高，因此如何提高右旋布洛芬的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明人经过研究发现，通过包括如下处理步骤的制法，能够大幅度提高如下结构的右旋布洛芬化合物的纯度：

步骤1，将原料右旋布洛芬分散于水中，缓慢加入醇化钠的醇溶液，加热下搅拌，使右旋布洛芬完全溶解，过滤，收集滤液，其pH为8.0-11.0；

步骤2，向上述滤液中加入活性炭或大孔吸附树脂，室温下吸附5-20分钟，过滤，收集滤液；

步骤3，向上述滤液中缓慢加入酸溶液，搅拌，至溶液的pH值为3.0-5.0，升温至不高于70℃，保持一定时间进行浓缩，然后梯度降低温度，析出结晶，离心洗涤，干燥，获得高纯度的右旋布洛芬化合物。

以下具体描述本发明。

在本发明的步骤1中，将原料右旋布洛芬分散于水中，缓慢加入醇化钠的醇溶液，加热下搅拌，使右旋布洛芬完全溶解，过滤，收集滤液，其pH为8.0-11.0。

本发明人发现，要精制纯化的原料右旋布洛芬中一般含有制备过程中引入的多种不溶于水或醇的杂质；此外，很多获得右旋布洛芬的方法最后一步是脱除羧基的保护基，诸如酯基是羧基常见的保护基，这样势必导致右旋布洛芬粗品中存在少量酯类杂质。这些杂质是导致原料右旋布洛芬纯度不高的原因之一，不但降低药物活性成分含量，而且导致产品的色泽加深。由于未采取针对性纯化处理，这些杂质一般仍与原料右旋布洛芬粗品混杂在一起。而在碱性物质的存在下，有助于残留的酯类物质水解释放出含有酸性部分的右旋布洛芬，这样不但有效减少了杂质，而且也有利地增加了目标产品的产率。

因此，在本发明的步骤1中，向含有右旋布洛芬的水性体系中加入醇化钠的醇溶液，优选所述醇化钠的醇部分与溶液中的醇类物质相同，也就是说，当采用乙醇作为溶剂时，使用乙醇钠进行处理，当采用甲醇作为溶剂时，使用甲醇钠进行处理。

为了溶解更快进行并少使用溶剂，优选在加热情况下进行搅拌，优选温度为30-60℃，更优选为40-55℃，还优选为45-50℃。然后通过过滤或抽滤，舍弃固体杂质，获得滤液，其pH值为8.0-11.0，优选为8.5-10.0，更优选为8.8-9.5。该滤液中会含有少量由右旋布洛芬与碱性物质形成的右旋布洛芬钠，在随后的纯化步骤中，该钠盐在酸性环境中易于转化为右旋布洛芬形式。

在本发明的步骤2中，向上述滤液中加入活性炭或大孔吸附树脂，室温下吸附5-20分钟，过滤，收集滤液。

右旋布洛芬粗品中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，以及各种有机物和色素等。这些物质有的以微量存在，有的在水或醇溶剂中有一定溶解度，难以通过过滤等方式分离除去。但本发明人发现，这类物质一般为有机性物质，可以被活性炭或大孔吸附树脂吸附除去；另外，右旋布洛芬粗品中一般还含有制备过程中引入的微量催化剂、各种盐类和重金属等无机性物质以及存在过程中产生的细菌内毒素。通过吸附方式也能有效将之部分分离除去。