[发明专利]C-芳基葡糖苷SGLT2抑制剂和方法

说明书

本申请是中国申请号为200910158686.6、发明名称为“C-芳基葡糖苷SGLT2抑制剂和方法”且申请日为2003年5月15日的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及C-芳基葡糖苷，它们是在肠和肾中发现的钠依赖型葡糖转运蛋白(SGLT2)的抑制剂，本发明也涉及单独利用此类C-芳基葡糖苷或利用此类C-芳基葡糖苷和一种、两种或更多种其它类型的抗糖尿病试剂和/或一种、两种或更多种其它类型的治疗试剂如降脂试剂的联合(combination)来治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及高血糖症，高胰岛素血症，肥胖症，高甘油三酯血症，X综合症，糖尿病并发症，动脉粥样硬化和相关疾病的方法。

背景技术

世界上有大约1亿人患有II型糖尿病(NIDDM)，II型糖尿病的特征是由过量的肝糖产生和外周胰岛素抵抗导致的高血糖，但还未找到II型糖尿病的根本病因。高糖血症被认为是糖尿病并发症发生的主要危险因素，并且很可能直接导致在晚期NIDDM中见到的胰岛素分泌受损。可以预测到使NIDDM患者体内血浆葡萄糖正常化能改善胰岛素作用，并抵消糖尿病并发症的发生。可以预料，肾脏中钠依赖型葡萄糖转运蛋白SGLT2的抑制剂将通过提高葡萄糖的排泄而有助于血浆葡萄糖水平的正常化，也有可能使体重正常化。

也希望能开发出新型、安全和具有口服活性的抗糖尿病试剂以补充现有的包括磺酰脲、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素在内的疗法，并避免与应用这些其它的试剂有关的可能副作用。

高血糖症是II型糖尿病(NIDDM)的特点，始终如一地控制糖尿病患者的血浆葡萄糖水平可抵制在晚期疾病阶段发生糖尿病并发症和β细胞衰竭。血浆葡萄糖通常是在肾的肾小球内过滤，并在近端小管中被主动重吸收。SGLT2似乎是在此部位重吸收葡萄糖的主要转运蛋白。SGLT的特异性抑制剂根皮苷(phlorizin)或密切相关的类似物抑制患有糖尿病的啮齿动物和狗体内的这一重吸收过程，通过促进葡萄糖排泄但不发生血糖过低的副作用，从而使血浆葡萄糖水平正常化。已有报道说采用SGLT2抑制剂对患有Zucker糖尿病的大鼠进行长期(6个月)治疗，改善了对糖血症的胰岛素响应，改善了胰岛素敏感性，延迟了这些动物发生肾病和神经病，而且未检测到肾的病状，血浆中也无电解质失衡。通过提高尿液中葡萄糖的排泄，对糖尿病患者SGLT2的选择性抑制有望实现血浆葡萄糖的正常化，因此改善胰岛素敏感性，并延迟发生糖尿病并发症。

葡萄糖在肾中的重吸收90％发生于肾脏皮质近端小管的起始S1段的上皮细胞中，SGLT2很可能是负责这种重吸收的主要转运蛋白。SGLT2是在肾脏近端小管的起始S1段中主要表达的蛋白，由672个氨基酸组成，含有14个跨膜片断。SGLT2的底物特异性、钠依赖性和定位都是与之前在人体皮质近端肾小管中表征的高容量、低亲和性、钠依赖型葡萄糖转运蛋白的性质相一致的。此外，杂交耗竭(hybrid depletion)研究暗示SGLT2是近端小管的S1段中主要的Na⁺/葡萄糖转运蛋白，原因是由大鼠肾脏皮质的mRNA编码的所有Na依赖型葡萄糖转运活性实质上完全被大鼠SGLT2特异性的反义寡核苷酸抑制。SGLT2是一些形式的家族性糖尿的候选基因，所述的家族性糖尿是一种遗传异常，其中肾脏葡萄糖重吸收受到不同程度破坏。迄今为止，被研究的这些综合症中没有一个对映到染色体16上的SGLT2基因座。然而，对高度同源的啮齿动物的SGLT进行的研究强烈地暗示了SGLT2是肾中主要的钠依赖型葡萄糖转运蛋白，并暗示了已被测定位置的糖尿基因座编码SGLT2调节子。可以预料，对SGLT2的抑制能通过提高糖尿病患者的葡萄糖排泄而降低血浆葡萄糖水平。

在氨基酸水平上与SGLT2有60％一致性的另一种Na依赖型葡萄糖转运蛋白SGLT1在小肠和近端肾小管的更远部分的S3段中被表达。尽管人体SGLT1和SGLT2具有序列相似性，但它们在生物化学上是显然不同的。对于SGLT1，Na⁺与被转运的葡萄糖的摩尔比为2∶1，而对于SGLT2，该比率为1∶1。对于SGLT1和SGLT2，Na⁺的Km值分别为32和250-300mM。对于SGLT1和SGLT2转运蛋白，吸收葡萄糖和不可代谢的葡萄糖类似物α-甲基-D-葡糖吡喃糖苷(AMG)的Km值情况相似，分别为0.8和1.6mM(葡萄糖)以及0.4和1.5mM(AMG)。然而，这两种转运蛋白在对例如半乳糖的糖类的底物特异性方面确有不同，半乳糖仅是SGLT1的底物。