[发明专利]用于治疗和预防肠道细菌感染的方法及组合物

说明书

本申请是申请日为2004年3月4日，中国申请号为“200480008217.1”(国际申请号为PCT/AU2004/000277)的“用于治疗和预防肠道细菌感染的方法及组合物”的分案申请。

技术领域

本发明涉及胃肠道紊乱的治疗或预防，涉及包含有胃肠道病原体抗原的疫苗，涉及从注射所述疫苗的动物(包括家畜和家禽)的血液、乳汁和禽蛋中获得的免疫物质及其制备方法。具体地，本发明涉及用于治疗和预防胃肠道紊乱的化合物和组合物，例如由诸如肠毒性大肠杆菌(E.coli)的革兰氏阴性菌引起的腹泻，本发明还涉及腹泻的治疗或预防方法。

背景技术

本发明可以用于治疗和预防由一系列微生物所引起的胃肠道疾病，这些微生物包括大肠杆菌(E.coli)、沙门氏菌(Salmonella)、弯曲状杆菌(Campylobacter)、螺旋杆菌(Helicobacter)、弧菌(霍乱菌，Vibrio)、志贺氏菌(Shigelia)、耶尔森鼠疫杆菌(Yersinia)和气单胞菌(Aeromonas)。然而，为了公开起见，本发明将以其针对人体内肠毒性大肠杆菌(ETEC)的应用为例进行说明。应当理解，本发明的范围并不限于这一个特定的应用。

肠毒性大肠杆菌(ETEC)引起的腹泻会给成人带来极大的不适，并能导致未成年人和老年人的脱水死亡。很大一部分前往墨西哥、非洲和东南亚的旅游者所遭受的腹泻就是由ETEC引起的。

对于旅游者腹泻，常用的治疗方法是预防性抗生素治疗，例如用阿莫西林治疗。然而，抗生素耐药性降低了抗生素治疗的效果，便秘或腹泻等副作用是常有的。

症状性治疗用于治疗呕吐和腹泻，例如用盐酸洛哌丁胺、硫酸阿托品和盐酸地芬诺酯。然而洛哌丁胺和阿托品的使用不当会导致严重的便秘，而地芬诺酯的使用不当会导致依赖性。这些药剂对于孩子们来说也是不适用的。

进一步的治疗包括使用等渗压饮料的流体替代治疗。然而，流体替代治疗几乎不能减轻病情，并且不会减少临床腹泻。

进一步的症状治疗和流体治疗能够治疗症状，但不能根除病因。

乳汁和禽蛋制品在减轻胃肠道紊乱疾病的症状中显示出潜在的治疗和预防作用。

Peterson和Campbell在美国专利US 3,376,198中介绍了免疫产乳汁的蹄类动物以生产抗细菌和病毒的抗体或“保护性成分”。

Carlendar等在BioDrugs，2002，16(6)：433-7中介绍了源于鸡蛋黄的抗体在减少胃肠道开口部分(口腔)中巴斯德氏细菌中的应用。

Shimamoto等在Hepatogastroenterology，2002，49(45)：709-714中介绍了鸡蛋中产生的抗幽门螺旋杆菌的特异性抗体在减少胃病患者体内幽门螺旋杆菌数量中的应用。

Linggood等在美国专利US 4,971,794中介绍了高免疫牛初乳作为抗大肠杆菌的抗体源的用途。母牛用混合菌株的菌毛制品进行疫苗接种。该专利介绍该疫苗必须包含表达Type 1菌毛、CFA 1菌毛、CFA 2菌毛和K88菌毛的多种大肠杆菌菌株的抗原。K88菌毛与猪的ETEC有关。

Hastings在美国专利US 5,017,372中介绍了蹄类动物的高免疫初乳作为大肠杆菌抗体源的用途。蹄类动物的疫苗用下述方法制造：不同类型的大肠杆菌在一定条件下生长得到CFA 1或CFA 2，或者两者同时得到。然后细菌用超声波裂解以释放出这些抗原，并加热不稳定的毒素。

Freedman等在The Journal of Infection Diseases 1998，177：662-7中介绍了高免疫初乳作为抗大肠杆菌的抗体源的用途。疫苗的制备是让细菌菌株在肉汤培养基中生长以优化CFA的表达，然后使用沉降法及随后的排阻色谱法或离子交换色谱法纯化CFA。