[发明专利]抗老年痴呆药物卡巴拉汀消旋体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种抗老年痴呆药物卡巴拉汀的制备方法。

背景技术

卡巴拉汀，通用名为利斯的明，市售药物一般为卡巴拉汀的重酒石酸盐，是乙酰胆碱酶抑制剂，用于中轻度阿兹海默病的治疗。利斯的明的氨基甲酸酯结构可以与胆碱酯酶的活性部位进行结合，抑制胆碱酯酶水解胆碱能神经末梢所释放的乙酰胆碱，从而提高靶组织中的乙酰胆碱水平，改善患者的记忆、认知和行为能力。并且，利斯的明本身不会破坏胆碱酯酶，只是暂时的和酶的活性位点结合使酶的活性受到暂时的抑制，因此是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂。利斯的明口服给药后吸收迅速完全，血浆蛋白结合力较弱，分子量相对较小，容易通过血脑屏障，能够选择性抑制海马与大脑皮层中的胆碱酯酶，具有较高的脑选择性。代谢产物主要通过肾脏排泄，极少量通过粪便排泄，并且细胞色素P-450同工酶不参与利斯的明的代谢，因此无肝脏毒性。目前报道的利斯的明的合成方法主要包括以下几种：

1、以间羟基苯乙酮为原料，经还原氨化，二甲基化，成酯，再经D-酒石酸拆分得到（S）-异构体（化学试剂, 2009,37(07): 511-514）。

2、以间羟基苯乙酮为原料，先酯化后再上二甲胺（WO2005061446A2）。

3、以间羟基苯乙酮为原料，直接二甲基化，然后酯化，转化为最终产物（WO2007026343）。

4、以间甲氧基苯乙酮为起始原料，先还原氨化，再进行转化（中国医药工业杂志, 2007,38(05): 327-329）。

5、以间甲氧基苯乙酮为起始原料，先经直接二甲胺化，再转化为最终产物（US20060122417）.

6、以间甲氧基苯乙酮为起始原料，先还原为醇，再转化为最终产物（中国药物化学杂志, 2010,20(02): 102-105）。

7、以间甲氧基苯乙酮为起始原料，先拆分后成酯，转化为最终产物（CN101580482A）。

8、以（S）-3-[(1-二甲氨基)-乙基]苯酚为原料，经一步反应直接得到目标产物（CN1486973A）。

上述九种方法均存在产率低，操作复杂，成本太高等弊端，不适合工业化生产。目前急需探讨卡巴拉汀消旋体的制备新方法，以有利于工业化生产，满足市场需求。

发明内容

本发明目的在于提供一种产率高、生产成本低、有利于工业化生产的以间乙基苯酚为起始原料制备卡巴拉汀消旋体的新方法。

为实现本发明目的，本发明制备卡巴拉汀路线如下所示：

具体通过如下步骤实现：

（1）将间乙基苯酚溶于有机溶剂中，在无机碱性化合物作用下和化合物2反应，经过后处理得到化合物3；

（2）将化合物3溶于有机溶剂中，加入溴代试剂和引化剂，引化剂分批加入，得到化合物4；

（3）将化合物4溶于有机溶剂中，加入二甲胺盐酸盐和无机碱性化合物进行反应，得到卡巴拉汀的消旋体化合物5。

步骤（1）中，所用的无机碱性化合物为无水碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，优选无水碳酸钾；所述的有机溶剂为四氢呋喃，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺（DMF），乙酸乙酯，优选丙酮；投料摩尔比为化合物1：化合物2：无机碱性化合物=1:1~3:1~4。

步骤（2）中，溴代试剂优选N-溴代丁二酰亚胺（NBS）；引化剂为偶氮二异丁腈（AIBN）或过氧化苯甲酰（BPO），优选BOP；投料摩尔比为化合物3：溴代试剂：引化剂=1:1~3.5:0.01~0.2；所述的有机溶剂为四氯化碳，氯仿，二氯化碳，环己烷；优选如下条件：有机溶剂选用环己烷；40-70℃时加入NBS和BPO，然后升温到80~100℃回流，BPO之后每隔二十分钟后加入一次BPO，BPO共分三次加完，NBS加入量为化合物3的2倍量。

步骤（3）中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺（DMF）

，丙酮，优选溶剂为DMF；所用的无机碱性化合物为无水碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，优选无水碳酸钠；投料摩尔比为化合物4：二甲胺盐酸盐：无机碱性化合物=1:1~3:1~3；反应温度为10~40℃，优选30℃。