[发明专利]3-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2,4-二酮衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种3-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成方法。 

背景技术

近十年来，3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮及其衍生物，特别是3-(4-甲氧基苄基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮类化合物(结构如式1所示，其中R＝H、6-OMe、6-Cl或6-CO₂Me等)，它们在医药研发中的应用已经引起了人们的广泛兴趣。 

式1 

这些中间体分子在经过进一步的简单合成或修饰后，能显示出一定的生物活性，可以潜在地用于治疗过敏，哮喘，麻疹，动脉硬化，关节炎，或骨质疏松等疾病。例如：美国专利US Patent 6,407,116 B1报道了1-(4-溴丁基)-3-(4-甲氧苄基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(结构如式2所示)可作为抗过敏的活性化合物；而3-(4-甲氧苄基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮-6-甲酸甲酯(结构如式3所示)也已经在美国专利US Appl.2003/0078276A1中被引证具有潜在的治疗骨质疏松症的生物活性。 

式2        式3 

根据以往的文献，该类化合物的合成主要是通过以下两种合成路线之一来实现的，合成路线1如式4所示，合成路线2如式5所示。例如，Natalie Koay和Louis-Charles Campeau(J.Heterocyclic Chem.，(2011)48(2)，473-478)按照路线1，直接用2- 氨基苯甲酸或其相应的酯和4-甲氧苄基异氰酸酯反应，得到了3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(结构见式1所示，其中R＝H)。而Florence Billon等人(Eur.J.Med.Chem.，(1990)25，121-126)则提出了第二条合成路线，通过两个合成步骤得到相同的目标化合物。第一步是用2-氨基苯甲酸或其相应的酯和4-甲氧基苄胺进行酰胺化，得到的中间体再和脲反应得到目标化合物。 

式4 

式5 

对于起始原料是取代或非取代的2-氨基苯甲酸或其相应的酯，上述两条合成路线都能以较好的产率得到目标化合物。但是，当起始原料扩展到非苯脂肪环体系或芳香杂环体系时，如3-氨基噻吩-2-甲酸乙酯，3-氨基吡咯-2-甲酸乙酯，2-氨基-1-环戊烯甲酸乙酯及1-叔丁氧羰基-4-氨基-5，6-二氢-2H-吡啶-3-甲酸乙酯等，这两种路线就都显示出了它们的局限性。路线1会生成相当量的副产物：1，3-二-(4-甲氧苄基)脲，该副产物是由反应体系中的4-甲氧苄基异氰酸酯和反应过程中产生的4-甲氧基苄胺缩合而成的，从而导致目标产物产率低而且不易纯化。而试图通过路线2来合成非苯脂肪环体系或芳香杂环体系目标产物时，产率低，甚至反应不能进行。 

发明内容

本发明旨在提出一种新的合成3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的方法，用于包含脂肪环或芳香杂环的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成。 

本发明采用如下技术方案： 

如式6所示，一种具有通式(III)所示结构的3-(4-甲氧苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮衍生物的合成方法，包括将式(SM)所示的氨基甲酸或其酯与光气或者三聚光气反应，生成式(I)所示的异氰酸酯，异氰酸酯(I)和4-甲氧基苄胺反应生成式(II)所示的 中间体脲，中间体脲(II)环化，制得目标化合物(III)； 

式6 

其中，C环代表取代或非取代的脂肪环或芳香杂环，R为H或C1-C5烷基。 

本发明的合成方法具体包括如下步骤： 

1)在碱性条件下，氨基甲酸或其酯(SM)在非质子溶剂和水的混合溶剂中，和光气或者三聚光气(双(三氯甲基)碳酸酯)反应，形成相应的异氰酸酯(I)； 

2)异氰酸酯(I)和4-甲氧基苄胺在有机碱的作用下形成相应的中间体脲(II)； 

3)中间体脲(II)在碱作用下进行环化，得到目标化合物(III)。 

本发明方法中，反应体系中涉及到的含脂肪环或芳香杂环的氨基甲酸或其酯(SM)优选氨基甲酸甲酯或乙酯，即式(SM)中R优选为甲基或乙基。所述的原料可根据现有技术中的方法经过一步或者多步合成后得到的。