[发明专利]多西他赛冻干微乳制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药剂领域，具体涉及一种多西他赛冻干微乳制剂及其制备方法。

背景技术

多西他赛(又称多西紫杉醇、多烯紫杉醇)是一种以微管为靶点的抗肿瘤药物，它的前体是从欧洲紫杉的针叶中提取，经半合成而获得，属于细胞周期特异性药，作用于M期，能促进微管异常聚合并保持其稳定，从而抑制细胞有丝分裂时纺锤体形成以及微管的其他功能，导致肿瘤细胞死亡，具有较高的抗肿瘤活性。与紫杉醇相比，其具有更强的微管蛋白亲和力和更长的细胞内停留时间，约是紫杉醇的2倍，因此对肿瘤细胞的破坏力更强。多西他赛对乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌和头颈癌等都有良好的临床疗效，而且对一部分高表达P-糖蛋白和其它多药耐药蛋白的多药耐药细胞株亦具有敏感性，是目前肿瘤化疗研究的热点药物之一，具有广泛的应用前景。

目前多西他赛上市剂型仅为注射液，商品名为泰索帝(Taxotere)。该注射液由安万特公司生产，于1995年4月在墨西哥首次上市，现已在我国获准上市。此注射液是将药物溶解于吐温80中(40g/L)分装。临床使用前，必须先用13％乙醇水溶液稀释至10g/L，在给药时进一步用0.9％的生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释，使最终药物浓度达到0.3mg/mL-0.74mg/mL，稀释后的注射液应在4小时内使用。由于吐温80具有溶血性且黏性大，临床I期实验中大多数患者产生了明显的过敏反应。另外，吐温80可以干扰P-糖蛋白表达，会与一些联合使用的药物发生瞬间相互作用。因此，在使用多西他赛注射液治疗的同时，需要使用皮质激素和H1、H2受体拮抗剂(如口服地塞米松和H2受体拮抗剂西咪替丁、苯海拉明)，以消除不良反应的发生，因此其临床使用非常不方便。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的多西他赛注射液使用大量共溶剂会导致的过敏反应和毒副作用，且使用前必须经过两步稀释的缺陷，针对多西他赛的性质和临床使用的需要，提供了一种多西他赛冻干微乳制剂及其制备方法，该产品在临床使用前不需要经过繁琐的两步稀释过程，冻干微乳制剂复溶后，经静脉注射，无血管刺激性、过敏反应小，溶血性实验表明其不产生溶血，为开发安全有效的多西他赛冻干微乳提供了新的思路，具有重要的意义。

本发明提供一种多西他赛的冻干微乳制剂，其原料配比包括：按重量份计，多西他赛0.05-5份，油相0.1-40份，表面活性剂5-30份，助表面活性剂0-40份，亲水相5-85份，助溶剂0-15份，抗氧化剂0-5份，冻干保护剂1-40份；其中，所述的表面活性剂为聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯15和山梨醇酐单油酸酯中的一种或多种。

本发明中，所述的多西他赛又称多西紫杉醇或多烯紫杉醇，为本领域所述的抗肿瘤药物。所述的多西他赛的用量较佳的为1-5重量份。

本发明中，所述的油相为本领域常规制备微乳用的油相，较佳的为中链甘油三酸酯(MCT)、亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸和油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil WL1944)中的一种或多种，更佳的为中链甘油三酸酯、亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯和油酸乙酯中的一种或多种。所述的亚油酸甘油酯可选用各种市售的亚油酸甘油酯，较佳的为Maisine^TM35-1。所述的油相的用量较佳的为2-25重量份。

本发明中，所述的表面活性剂较佳的为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯和山梨醇酐单油酸酯中的一种或多种。其中，所述的聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯可选用各种市售的聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯，较佳的为Labrasol。所述的聚氧乙烯蓖麻油可选用各种市售的聚氧乙烯蓖麻油，较佳的为Cremophor EL。所述的聚氧乙烯氢化蓖麻油可选用各种市售的聚氧乙烯氢化蓖麻油，较佳的为Cremophor RH-40。所述的泊洛沙姆可选用各种市售的泊洛沙姆，较佳的为泊洛沙姆188和/或泊洛沙姆407。所述的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯可选用各种市售的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，较佳的为Solutol HS-15。所述的山梨醇酐单油酸酯可选用各种市售的山梨醇酐单油酸酯，较佳的为司盘80。所述的表面活性剂的用量较佳的为8-25重量份。