[发明专利]一种抗抑郁药维拉唑酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域。具体涉及用于抗抑郁的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂和部分5-HT_1A受体激动剂维拉唑酮(I)的制备方法。

背景技术

盐酸维拉唑酮(Vilazodone Hydrochloride)，化学名为5-(4-(5-氰基)-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐。于2011年1月被美国食品药品管理局(FDA)批准用于成人重症抑郁症的治疗，现由美国Trovis Pharmaceuticals LLC公司生产。盐酸维拉唑酮的结构式如下：

抑郁症是一种情感病态变化的精神病，病人或情绪低落，有强烈的悲伤和失望，寡言少语，或狂噪不安，情绪高涨，活动异常增多。目前，随着社会的高速发展和人们的生活节奏的加快，患抑郁症的病人日趋增多，终生发病率至少超过5％。据世界卫生组织统计，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年可能成为仅次为心脏病的第二大疾病，将成为全球面临的一个严峻挑战。

盐酸维拉唑酮为具有5-HT_1A受体部分激动和选择性5-HT重摄取抑制双重作用的新型抗抑郁药物，与现有抗抑郁药物相比，具有更快的起效时间和良好的病人顺应性。

目前，国内外相关维拉唑酮的合成方法报道较少，主要有如下：

默克公司报道的合成方法：采用5-氰基吲哚为原料，经傅克酰化，选择性脱氧还原得5-氰基-3-(4-氯丁基)吲哚，再与5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯盐酸盐反应制备目标化合物维拉唑酮(J.Med.Chem.2004，47，4684-4692.)但该方法的部分原料价格昂贵，重要中间体5-氰基-3-(4-氯丁基)吲哚合成产率极低，且其中两步反应需要经过柱层析纯化，总收率仅为3.4％，限制了其工业化生产。

专利CN 102180868公布了另外一种制备方法。该方法是以5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料，经硝基还原、氯乙醇烃化、三氯化磷氯化、与4-氨基丁酸环合、酰氯化、与卤代吲哚缩合、羰基还原、氰化、酰胺化。这种制备方法应用了许多环境危害性原料和试剂、反应步骤长、导致最后反应总收率低，也不利于工业化生产。

另外，还有相关专利，对汇聚式合成路线的中间体进行稍许改进，如下列反应式：

然而相关中间体A的合成主要依赖于文献Journal of Medicinal Chemistry，2004，47(19)，4684-4692报道的合成方法。即以5-氰基吲哚为原料，在异丁基二氯化铝催化下进行傅克酰化得3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲氰，再经二(甲氧基乙氧基)二氢化铝(Red-Al)选择性还原酮羰基，制备中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚，其合成路线如下：

该路线不仅使用了罕见的路易斯酸异丁基二氯化铝(i-BuAlCl₂)为催化剂，而且有吲哚1位酰化的副产物，不利于产品的进一步纯化。在该路线的第二步还原反应中，采用二(甲氧基乙氧基)二氢化铝还原剂，产率极低，仅为26％，产物需要通过柱层析纯化，难以工业化放大生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种原料易得、操作简便、成本低廉、反应收率高、选择性好的维拉唑酮的制备方法。

所述维拉唑酮的制备方法，包括如下步骤：

其中：

R¹表示是C₁～C₆的烷基或取代苯基，苯基上的取代基是甲基、氯、溴、硝基或甲氧基；R²表示是氯或溴。

由II制备III，反应溶剂优选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、甲苯或水中的一种或者任意两者的混合物；化合物II与R¹SO₂Cl的摩尔比优选为1∶1～1∶3；催化剂优选四丁基溴化胺、四丁基氟化铵、苄基三乙基氯化铵、四甲基氯化铵或18-冠醚。R¹SO₂Cl中R¹优选对甲基苯基。反应温度室温即可。一般在0℃～45℃之间。