[发明专利]一种赖诺普利中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种赖诺普利中间体的制备方法，尤其是涉及一种N^e-保护基-N^a-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸化合物的制备方法。

背景技术

N^e-保护基-N^a-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸（N^e-三氟乙酰基-N^a-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸Ia，N^e-叔丁氧羰基-N^a-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸Ib，）是合成新型血管紧张素转换酶抑制药赖诺普利（lisinopril）的重要中间体。现有技术中，分别以b-苯甲酰丙烯酸乙酯和a-氧代苯丁酸乙酯为起始原料来合成，以a-氧代苯丁酸乙酯为原料的合成路线如下：

路线1中，a-氧代苯丁酸乙酯3与N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸IV还原胺化，制得中间体Ⅰ(J. Org. Chem., 1988, 53, 837-844)，然后水解得到赖诺普利；路线2中，a-氧代苯丁酸乙酯与N-三氟乙酰-L-赖氨酸Ⅴ还原胺化，制得中间体Ⅱ，再与脯氨酸缩合得到中间体Ⅰ，然后水解制得赖诺普利。路线1, 2中的还原胺化试剂为氰基硼氢化钠（NaBH₃CN），所得还原副产物 HCN和 NaCN均有剧毒，废液和废渣必须严格处理后才能排放，环保处理成本高，而且产物中S异构体含量不高，S︰R异构体约为1︰1。路线1、2中的还原胺化反应也有使用雷尼镍（Raney Ni）或者钯碳（Pd/C）催化加氢的报道(参见J.Org.Chem.,1988,53,837-844, 以及CN1140708A)，催化加氢的方法虽然环保，但是加氢需要加压，设备安全防护成本高，催化剂后处理过程中，易自燃，而且产物收率不高（≤50%）。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种收率高，对环境无污染，对设备性能要求较低的赖诺普利中间体的制备方法。

本发明解决所述技术问题所采用的技术方案是：一种赖诺普利中间体的制备方法，包括以下步骤：

（1）将N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸、三乙酰氧基硼氢化钠〔NaBH(OAc)₃〕、冰醋酸和反应溶剂混合，搅拌均匀；（2）冷却到0-10℃，然后滴加a-氧代苯丁酸乙酯和反应溶剂的混合液，在0-10℃下继续反应0.5-1h；（3）再在室温下反应2-6h；（4）反应毕，加入水，用萃取溶剂从所得溶液中萃取出赖诺普利中间体，然后重结晶，过滤，干燥，即得；

步骤（1）中，所述反应溶剂的用量没有严格限制；可为V_溶剂∶M_NaBH(OA)3=5-20，

步骤（2）中，所述反应溶剂的用量也没有严格限制，可为V_{a-氧代苯丁酸乙酯}∶V_反应溶剂=0.5-10；

或者采用以下步骤：

（1）将N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸、a-氧代苯丁酸乙酯、冰醋酸和反应溶剂混合，搅拌均匀；（2）冷却至0-10^oC，然后滴加三乙酰氧基硼氢化钠〔NaBH(OAc)₃〕与反应溶剂的混合液，在0-10^oC下继续反应0.5-1h；（3）再在室温下反应2-6h；（4）反应毕，加入水；用萃取溶剂从所得溶液中萃取出赖诺普利中间体，然后重结晶，过滤，干燥，即得。

步骤（1）中，所述反应溶剂的用量没有严格限制；可为V_溶剂∶M_NaBH(OA)3=5-20。

步骤（2）中，所述反应溶剂的用量也没有严格限制，可为V_{a-氧代苯丁酸乙酯}∶V_反应溶剂=0.5-10。

所述保护基为三氟乙酰基或叔丁氧羰基；

所述反应溶剂可为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或四氢呋喃；

所述萃取溶剂可为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙酸乙酯；

所述N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸与a-氧代苯丁酸乙酯与三乙酰氧基硼氢化钠和冰醋酸的摩尔比为0.75-1.1︰1︰0.75-1.5︰0.4-1.0；