[发明专利]冬青素衍生物、其制备方法及抗血小板聚集活性及用途

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类新的冬青素衍生物，采用了拼合原理和点击化学反应，分别将具有不同作用机制的阿司匹林和一氧化氮分子链接到冬青素分子的C_3，19-OH以及C_{24or and 28}-COOH上，从而制备了一系列新的冬青素衍生物。本发明还公开了这些冬青素衍生物的制备方法以及使用这些新型衍生物用于抗血小板聚集的用途。

背景技术

据世界心脏联盟统计，全世界范围内每死亡3人中，就有1人的死因是心血管病症。心血管疾病的死亡率仍远高于包括癌症、艾滋病在内的其他疾病，成为人类健康的“第一杀手”。在我国近年来随着居民生活水平的不断提高，自然环境的不断恶化，老年人心血管疾病的患病率、发病率和死亡率都呈逐年上升的趋势。据报道城市老年居民患心血管的病率高达62％。可见老年人心血管疾病的发病率是如此之高。在我国预防治疗心血管疾病已经变得刻不容缓。心血管疾病主要包括冠心病、高血压、中风和外周血管病。

为了寻找到更安全、有效，并能够长期使用，或者具有增效减毒作用的抗血栓药物，我们将具有抗心血管疾病作用的传统中药材冬青科(Aquifoliaceae)冬青属植物毛冬青(Ilex pubescens Hook.et Arn.)作为研究对象，并从中分离得到了大量的五环三萜类化合物冬青素(Ilexgenin A)。Yong Nam Han等研究表明，冬青素具有很强的抑制凝血酶诱导的血小板聚集过程中产生的丙二醛的作用，其IC₅₀为0.71mmol。(Arch Pharm Res，1991，14(4)：352-356；1993，16(3)：209-212；1987，10(2)：115-120)，然而关于冬青素的化学研究、衍生物抗血小板聚集作用及其他通路抗血小板聚集作用的研究却非常少见。

此外，迄今为止阿司匹林仍然是治疗心脑血管疾病的一线用药，但是由于阿司匹林的耐药性限制了其使用范围。另一方面，一氧化氮是具有扩张血管功能的内源性小分子气体化合物，在心脑血管疾病中的血小板聚集和血栓形成疾病的治疗中起到非常重要的作用。

考虑到血小板聚集是由不同途径引起的，目前抗血小板聚集通常联合使用具有不同作用机制的药物进行治疗。因此，我们采用了拼合原理和点击化学反应，分别将阿司匹林和一氧化氮分子链接到冬青素分子上，从而制备了一系列新的冬青素衍生物。

发明内容

本发明在研究抗血小板聚集活性物质的基础上采用了拼合原理和点击化学反应，分别将具有不同作用机制的阿司匹林和一氧化氮分子链接到冬青素分子的C_3，19-OH以及C_24or and28-COOH上，从而制备了一系列新的冬青素衍生物。本发明还公开了这些冬青素衍生物的制备方法以及使用这些新型衍生物用于抗血小板聚集的用途。初步药理实验显示NO和阿司匹林与冬青素拼合的产物对ADP诱导的血小板聚集有较好效果，且活性普遍为阿司匹林的4-9倍，而对凝血酶诱导的血小板聚集效果与阿司匹林相当。

本发明的化合物结构式如下：

本发明还包括化合物I的对映异构体和非对映异构体，还涉及它们与可药用的酸或碱加成而成的盐，这些化合物同样包括在本发明范围内，具有同样的药效。

结构式I化合物中R₁代表氢、苯甲酰基、苯乙酰基、C1-C6的烷酰基；或被1～3个相同的或不同的X基团取代的上述基团，也即被1～3个相同的或不同的X基团取代的苯甲酰基、苯乙酰基、C1-C6的烷酰基。

X代表直链或支链的C1-C6的烷基、OH、COOH、甲酰基、氰基、羟甲基、C1-C6烷基取代的氨基或卤原子。

R₂代表氧原子、苯甲酰基、苯乙酰基、C1-C6的烷酰基；或被1～3个相同的或不同的X基团取代的上述基团，也即被1～3个相同的或不同的X基团取代的苯甲酰基、苯乙酰基、C1-C6的烷酰基。

R₃代表苄基、苯乙基、C1-C6的烷基；(CH₂)nBr，(CH₂)nONO₂，(CH₂)nN₃，

n＝2～10。