[发明专利]基于寡肽的pH敏感型两性离子及其在药剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药用功能辅料与制剂领域。具体涉及一类具有寡肽pH敏感型两性离子脂质及其制备方法，还涉及其作为药物载体如组装成脂质体或作为阳离子载体的包覆材料在制剂中的应用。

背景技术

脂质体作为药物载体具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点。但脂质体作为药物载体仍存在对有些疾病的靶向特征不理想、体内稳定性和贮存稳定性欠佳等缺点，因而限制了脂质体的临床应用和工业化生产。近年来人们研制出长循环脂质体、前体脂质体、聚合膜脂质体等新型脂质体以提高脂质体的稳定性；设计开发了温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体等新型脂质体以提高脂质体的靶向性。

pH敏感脂质体是基于肿瘤间质处的pH值比正常组织低的特点而设计的，一种具有细胞内靶向和控制药物释放作用的脂质体。其原理是pH值降低导致脂肪酸羧基的质子化，引起六角晶相(非相层结构)的形成而使膜融合，将包封的药物释放入胞质并主动靶向病变组织，避免网状内皮系统清除及溶酶体的降解，增加了组织对药物的摄取量。应用不同的膜材或通过调节脂质组成比例，可获得具不同pH敏感性的脂质体。这种脂质体通常采用对pH敏感的类脂，如二棕榈酰磷脂酰胆碱(dipalmitoyl phosphatidylcholine，DPPC)和十七烷酸磷脂为膜材。这种pH敏感而引起膜融合的特性，易使载体发生破坏，使其中的药物泄露出来。

发明内容

本发明公开了一类pH敏感型两性离子脂质材料，该材料由谷氨酸(或天冬氨酸)-组氨酸与酸酐基(六氢苯酐，柠糠酸酐，马来酸酐、邻苯二甲酸酐，甲基四氢邻苯二甲酸酐，四氢化邻苯二甲酸酐，甲基六氢苯酐)组成两性离子亲水头基，由链双长链烷烃(正癸醇-正二十醇，油醇，亚油醇)疏水尾(结构式I)；另外，此结构的组氨酸可由碱性氨基酸赖氨酸或精氨酸替代。

或由甘氨酸(或苯丙氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，色氨酸，蛋氨酸，脯氨酸；丝氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，酪氨酸)-组氨酸与酸酐基(六氢苯酐，柠糠酸酐，马来酸酐、邻苯二甲酸酐，甲基四氢邻苯二甲酸酐，四氢化邻苯二甲酸酐，甲基六氢苯酐)组成两性离子亲水头基，由单链烷烃(胆固醇，正癸醇-正二十醇，油醇，亚油醇)组成疏水尾(结构式II)。另外，此结构的赖氨酸可以由碱性氨基酸赖氨酸或精氨酸替代。

本发明的基于寡肽的pH敏感型两性离子的结构式(I)或(II)的脂质衍生物如下：

其中：

n＝1或2；

R₂＝-(CH₂)_x-CH₃，x＝7-19、-(CH₂)_x-CH＝CH-(CH₂)_y-CH₃，x＝8，y＝8或

-(CH₂)_x-CH＝CH-CH₂-CH＝CH-(CH₂)_y-CH₃，x＝8，y＝5；

R₃＝-(CH₂)_n-CH₃，n＝7-19、-(CH₂)_n-CH＝CH-(CH₂)_m-CH₃，n＝8，m＝8、

-(CH₂)_n-CH＝CH-CH₂-CH＝CH-(CH₂)_m-CH₃，n＝8，m＝5或

本发明的寡肽两性离子脂质衍生物制备方法包括：

a.将单羧基氨基酸或二元羧基氨基酸和对甲苯磺酸溶于甲苯(或苯，或环己烷)中，回流1h～3h。加入脂肪醇，回流5h～15h。冷却至室温，减压蒸馏去除甲苯(或苯，或环己烷)。用二氯甲烷(或三氯甲烷，或乙酸乙酯)溶解后，5％～15％碳酸氢钠溶液(或碳酸钠，或碳酸钾)、水洗涤，有机层无水硫酸钠(或无水硫酸镁)干燥后浓缩，甲醇(或乙醇，或丙酮)重结晶，得到脂肪醇-单羧基氨基酸(1)或脂肪醇-二元羧基氨基酸(2)。反应式如下：

脂肪醇-单羧基氨基酸的合成反应式1：