[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙的制备方法

权利要求书

1.一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）反应瓶中加入化合物Ⅴ和乙酸丁酯，搅拌下，冷却至10℃，加入硼氢化钠，继续在该温度下搅拌20--40分钟，然后降至0-5℃，慢慢滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后，恢复室温反应5--7小时，反应结束后，降至5℃，慢慢滴加2mol/l氢氧化钠水溶液，至PH=6-7，继续搅拌20--40分钟，静置，反应液分层，水层再用乙酸丁酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到粗品，用甲苯和石油醚重结晶，得到化合物Ⅳ;

（2）反应瓶中加入化合物Ⅳ、乙酸乙酯和催化剂4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基，搅拌下，滴加次氯酸钠水溶液，滴加完毕，室温搅拌1--2小时，反应结束后，过滤，滤液分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲苯和乙酸乙酯重结晶，得到化合物Ⅱ；

（3）反应瓶中加入化合物Ⅵ、亚磷酸三甲酯和甲苯，回流反应过夜，反应结束后，浓缩除去甲苯和未反应完全的亚磷酸三甲酯，得到化合物Ⅲ的粗品，可直接投入下步反应；氮气保护下，反应瓶中加入化合物Ⅲ和无水四氢呋喃，搅拌下，分批加入氢化钠，加料完毕，室温搅拌20--40分钟，然后冷却至5℃，滴加溶有化合物Ⅱ的四氢呋喃溶液，滴加完毕，回流反应4--6小时，反应结束后，将反应液倾入到冰水中，搅拌10--20分钟，分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入异丙醇重结晶，得到化合物Ⅶ；

（4）反应瓶中加入化合物Ⅶ和四氢呋喃，搅拌下，滴加4N盐酸，滴加完毕，室温搅拌反应2--4小时，反应结束后，反应液冷却至0℃，慢慢滴加2mol/l氢氧化钠水溶液至PH=6，然后加入二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物加入异丙醚搅洗，得到固体，得到的固体再用乙醇和水重结晶，得到白色固体，即化合物Ⅷ；

（5）反应瓶中加入化合物Ⅷ和无水乙醇，冷却至5℃，加入氢氧化钠水溶液，保持该温度搅拌反应1--3小时，然后滴加氯化钙的水溶液，滴加完毕，继续搅拌反应过夜，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，即得到化合物Ⅰ，即瑞舒伐他汀钙。

2.一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：所述的化合物Ⅴ与硼氢化钠摩尔比 为1.00:1.50-1.00:2.50；化合物Ⅴ与三氟化硼乙醚溶液的摩尔比 为1.00:2.00-1.00:3.00。

3.一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：所述的化合物Ⅳ与催化剂的摩尔比 为1.00:0.01-1.00:0.05，化合物Ⅳ与次氯酸钠水溶液的摩尔比 为1.00:3.00-1.00:5.00；化合物Ⅵ与亚磷酸三甲酯的摩尔比 为1.00:2.00-1.00:5.00；化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比 为1.00:1.00-1.00:0.80，化合物Ⅲ与氢化钠的摩尔比 为1.00:1.10-1.00:1.50；化合物Ⅶ与盐酸的摩尔比 为1.00:3.00-1.00:10.00；化合物Ⅷ与氢氧化钠的摩尔比 为1.00:1.00-1.00:1.10；化合物Ⅷ与氯化钙的摩尔比 为1.00:0.50-1.00:0.60。