[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙（Rosuvastatin calcium）,化学名为（+）-（3R，5S）-7-【4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲磺酰基氨基）嘧啶-5-基】-3,5-二羟基-6（E）-庚烯酸钙，是日本盐野义（大阪Shionogi公司）研制开发，1998年4月转让给英国AstraZeneca公司，2003年8月被美国FDA批准上市。瑞舒伐他汀钙可降低升高的LDL-胆固醇、总胆固醇、甘油三酸酯和ApoB ,增加HDL-胆固醇。从已有的临床验证结果和同类产品的比较两方面来看，瑞舒伐他汀钙具有高效、低度、副作用小等优点，被称为“超级他汀”，是迄今为止最强效的降血脂药物，市场前景非常好。

Ⅰ

目前关于瑞舒伐他汀钙的合成方法研究的很多，都是采用母核嘧啶衍生物和支链部分通过Wittig Reaction或者Wittig-Horner Reaction将二者结合起来，然后再脱除保护基，最后水解成盐，得到瑞舒伐他汀钙。概括起来有以下两类 ：

第一类方法：

       Ⅱ                            2

            3                                         Ⅰ

第二类方法：

4                                                                                                       5

5                                                                                                                 Ⅰ

上述两类方法用到的中间体化合物Ⅱ和化合物4都需要用到共同的一个中间体Ⅳ，即【4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲磺酰基氨基）嘧啶-5-基】甲醇，而该化合物的合成都是采用下面的方法：

       Ⅴ                                       Ⅳ

采用的还原剂是而异丁基氢化铝（DIBAl-H）或者二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠

 (Red-Al),这两种还原剂价格都比较高，因此使得化合物Ⅳ的成本高。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种瑞舒伐他汀钙的制备方法。

一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：

（1）反应瓶中加入化合物Ⅴ和乙酸丁酯，搅拌下，冷却至10℃，加入硼氢化钠，继续在该温度下搅拌20--40分钟，然后降至0-5℃，慢慢滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后，恢复室温反应5--7小时，反应结束后，降至5℃，慢慢滴加2mol/l氢氧化钠水溶液，至PH=6-7，继续搅拌20--40分钟，静置，反应液分层，水层再用乙酸丁酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到粗品，用甲苯和石油醚重结晶，得到化合物Ⅳ;

（2）反应瓶中加入化合物Ⅳ、乙酸乙酯和催化剂4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基，搅拌下，滴加次氯酸钠水溶液，滴加完毕，室温搅拌1--2小时，反应结束后，过滤，滤液分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲苯和乙酸乙酯重结晶，得到化合物Ⅱ；

（3）反应瓶中加入化合物Ⅵ、亚磷酸三甲酯和甲苯，回流反应过夜，反应结束后，浓缩除去甲苯和未反应完全的亚磷酸三甲酯，得到化合物Ⅲ的粗品，可直接投入下步反应；氮气保护下，反应瓶中加入化合物Ⅲ和无水四氢呋喃，搅拌下，分批加入氢化钠，加料完毕，室温搅拌20--40分钟，然后冷却至5℃，滴加溶有化合物Ⅱ的四氢呋喃溶液，滴加完毕，回流反应4--6小时，反应结束后，将反应液倾入到冰水中，搅拌10--20分钟，分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入异丙醇重结晶，得到化合物Ⅶ；