[发明专利]一种缬沙坦的制备方法

权利要求书

1.一种缬沙坦的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)、使L-缬氨酸与二氯亚砜和苄醇在常温下、有机溶剂中反应，得L-缬氨酸苄酯盐酸盐(Ⅱ)：

(2)、使L-缬氨酸苄酯盐酸盐(Ⅱ)与BBTT在碱性环境、温度-10℃～60℃及有机溶剂中，发生亲核取代反应，制得N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅲ)：

(3)、使N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅲ)与正戊酰氯在缚酸剂存在下、温度-20℃～40℃及有机溶剂中发生酰化反应得到N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅳ)：

(4)、N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅳ)在酸性水溶液中、温度10℃～40℃下反应，得到缬沙坦(Ⅴ)：

2.根据权利要求1所述的缬沙坦的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，二氯亚砜与L-缬氨酸的摩尔数比值大于等于1，所用的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的缬沙坦的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，碱性环境所采用的碱为无机碱或有机碱，且该碱的投料摩尔数是BBTT的1～8倍。

4.根据权利要求3所述的缬沙坦的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所用的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠、二异丙基乙基胺或三乙胺。

5.根据权利要求1或3或4所述的缬沙坦的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所用的有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯或三氯甲烷。

6.根据权利要求1所述的缬沙坦的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所用缚酸剂为三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸钠，缚酸剂与N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅲ)的摩尔比为1～5∶1。

7.根据权利要求1所述的缬沙坦的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅳ)与酸性水溶液的质量体积比为1∶5～20。

8.根据权利要求7所述的缬沙坦的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述酸性水溶液为30wt％～37wt％的盐酸，5wt％～15wt％的硫酸水溶液或15wt％～35wt％的磷酸水溶液。

9.根据权利要求1所述的缬沙坦的制备方法，其特征在于：所述方法还包括缬沙坦的精制步骤，具体为：对步骤(4)所得缬沙坦进行重结晶，重结晶采取乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂，且缬沙坦与乙酸乙酯、正己烷的质量体积比分别为1∶1～3。

10.根据权利要求1-4，6-9中任一项权利要求所述的缬沙坦的制备方法，其特征在于：从步骤(1)至(4)的反应过程为“一锅煮”，步骤(1)反应完成后，蒸出苄醇及溶剂，进行步骤(2)的反应，步骤(2)反应完成后蒸出溶剂，然后继续步骤(3)的酰化反应并浓缩，步骤(4)直接加酸性水溶液进行酸解。