[发明专利]一种缬沙坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种缬沙坦的制备方法。

背景技术

缬沙坦(valsartan)是一种非肽类血管紧张素(II)受拮抗剂(ARB)，其化学名N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)〕-4-基]-甲基]-L-缬氨酸，化学结构式如式V所示。

该药具有全新的降压机制，降压平稳，疗效强，作用时间长，患者耐受性好等优点，由瑞士诺华公司开发成功后，首先在德国上市。1996年12月获得美国FDA批准，1997年在美国上市，商品名为Diovan，1998年诺华公司的缬沙坦在中国获得注册，商品名为代文。

已知，缬沙坦的合成方法有例如专利US 5399578，EP1661891，WO 04/094391，WO 05/049586A，WO04/026847，CN10130401，CN101362728以及CN1317485。其中美国专利US 5399078最先报道了缬沙坦的合成方法，此路线是以2’-氰基-4-甲酰基联苯为原料，与被保护的L-缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐经还原胺化反应，正戊酰化反应成四氮唑，去保护得到缬沙坦(V)。该路线的缺点是采用的三丁基氯化锡毒性大，最后产品中不易净除。最后一步用催化氢化脱去苄基保护基，操作步骤复杂麻烦，而且催化剂较昂贵，提高了成木。专利CN1317485对四氮唑合成方法进行了改进，采用叠氮化钠为原料，添加端羟基被硅烷化的聚乙二醇为催化剂，但此法叠氮化钠仍然危险。

WO 04/026847对缬沙坦合成的描述为：以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯为原料，与L-缬氨酸或其衍生物缩合生成席夫碱，再经催化氢化或金属氢化物还原，得到仲胺，再与正戊酰氯酰化得到最终产品缬沙坦(V)。该方法尽管没有可能发生消旋的步骤，但采用催化氧化或金属氧化物还原席夫碱成本高，操作麻烦。另外最后在正戊酸化反应中，有水存在会导致酰氯部分水解，从而影响最终产品。

WO 05/049586A对缬沙坦的合成进行了优化，不再制成苄酯保护氨基的羧酸，而改制成甲酯，并直接用被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯为原料。其路线的缺点主要有：解四氮唑保护基和酯基的水解分两步，总收率为50％；另外，最后碱性条件下水解酯时会发生一定的消旋，使最后高光纯的缬沙坦收率降低。

CN 1844110B也对缬沙坦合成方法进行了优化，具体是用保护后的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯和羧基被酯化保护的L-缬氨酸或其盐为原料，在缚酸剂存在下合成四氮唑保护的中间体7；然后中间体7再在无机酸的条件下脱去保护基得到中间体8，最后进行正戊酰化得到缬沙坦。该路线缺点是：中间体7在无机酸环境中脱去酯基保护时，由于酯的水解在酸性条件下是可逆反应，因此转化率不高，其专利描述酸脱酯基保护的收率为71％左右。另外，此专利中的酸化步骤所用缚酸剂为毒性大，成本高的吡啶。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作方便、收率高、环境污染降低的缬沙坦的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种缬沙坦的制备方法，其包括如下步骤：

(1)、使L-缬氨酸与二氯亚砜和苄醇在常温下、有机溶剂中反应，得L-缬氨酸苄酯盐酸盐(Ⅱ)：

(2)、使L-缬氨酸苄酯盐酸盐(Ⅱ)与BBTT在碱性环境、温度-10℃～60℃及有机溶剂中，发生亲核取代反应，制得N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅲ)：

(3)、使N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅲ)与正戊酰氯在缚酸剂存在下、温度-20℃～40℃及有机溶剂中发生酰化反应得到N-(1-氧戊基)-N-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅳ)：

(4)、N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸苄酯(Ⅳ)在酸性水溶液中、温度10℃～40℃下反应，得到缬沙坦(V)：