[发明专利]一种含有罗氟司特的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，描述了制备活性成分为罗氟司特的药物制剂。罗氟司特作为活性成分在口服固体制剂中用来治疗哮喘或气道梗塞的疾病。本发明另外涉及生产此剂型的方法。

背景技术

罗氟司特 N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺属环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）抑制剂（特别是4型）的一种。环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）抑制剂是目前的最引人注意的新一代活性成分，用于治疗炎症性疾病（如，慢性阻塞性肺病=慢性阻塞性肺疾病），所以在航空公司应用较多。一些PDE 4抑制剂，目前正在进行进一步的临床试验。这类带有苯甲酰胺结构的化合物及用它们作为环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）抑制剂治疗疾病的描述在WO 95/01338中有提及。同时也提到：罗氟司特溶解性很小，在水中溶解度仅为0.52-0.56mg/L(21℃-22℃)。而药物从制剂中的溶出决定着药物的生物利用度，对于在水中微溶的药物，生物利用度因此很难保证，这使得很难生产合适的剂型。如果把水更换为其他溶剂或使用增溶剂，如增溶剂，卵磷脂、泊洛沙姆188，只能在一个有限的范围内应用。增溶剂虽然有较强的增溶作用，但是此类增溶剂及其代谢产物在机体内易引起生物学变化，长期使用可能引起的毒副作用包括毒性、对生育繁殖的影响、致畸性、致癌性、致敏性、溶血性等安全性问题。

WO 03/070279涉及到一种PDE 4抑制剂，溶解度是轻微的，包含PVP作为粘结剂的口服剂型。但操作技术较为复杂。

本发明的目的是制备一种用于口服给药微溶的罗氟司特药物组合物的剂型，考虑到罗氟司特的低溶解度，以及其产生微溶的罗氟司特的快速、可接受的生物利用度，以便获得需要的血清浓度以快速获得理想的药理作用而副作用不明显等特征，同时其剂型的制备工艺操作简单、可控，适用于产业化生产。

发明内容

为了克服临床治疗情况和现有制剂技术的不足，本发明提供了一种含有罗氟司特药物组合物及，通过药物组合物之间的配比及控制罗氟司特的粒径，达到溶出合格，从而为体内生物利用度得到保证。此外，本发明提供了含有罗氟司特药物组合物的制备方法，操作简单，可以适用于产业化生产。

本发明提供的罗氟司特药物组合物，包括（1）所示的N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺（INN:罗氟司特），

                                                             

（1）

水溶性赋性剂和水溶性聚合物粘合剂。其中，罗氟司特的含量为0.01-0.8（wt/wt），所述水溶性赋性剂40-90（wt/wt），水溶性聚合物粘合剂3-7（wt/wt）。

该制剂通过以下方法制备，所述方法包括利用水溶性聚合物粘合剂溶液将含有罗氟司特、和水溶性赋性剂的粉末混合粒化；包括利用罗氟司特和水溶性聚合物粘合剂的溶液或分散体将含有水溶性赋性剂的粉末混合粒化。

我们在研究中还惊奇发现：将活性成分罗氟司特90%体积或更多粒子的粒径控制在5-50um范围内，特别优选为10-20um范围内，药物的溶出有了很大的提高。对于具有上述粒径的罗氟司特，可以通过下述方法生产：

1）将具有大粒径的罗氟司特通过使用切碎机、锤磨机、喷磨机、气流粉碎机等进行粉碎，增大难溶性原料罗氟司特的比表面积，增加其在水中的溶出性。

2）具有大粒径的罗氟司特，也可以与必要的水溶性赋性剂如玉米淀粉、乳糖、甘露醇等一起粉碎。可以使用已知方法，如切碎机、锤磨机、喷磨机、气流粉碎机等进行粉碎，增大难溶性原料罗氟司特的比表面积同时，增加亲水性辅料覆盖于罗氟司特表面，加大引湿性，增加其在水中的溶解性。

上述“水溶性赋型剂”包括例如玉米淀粉、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇等。如果需要，也可以使用它们的混合物。玉米淀粉、乳糖可以被提及作为优选。所述水溶性赋型剂可以单独使用，也可两种或多种联合使用。所述水溶性赋型剂混合量例如为片剂总重量的40至90wt%。

本发明的水溶性聚合物粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。所述水溶性聚合物粘合剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。所述水溶性聚合物粘合剂混合量例如为片剂总重量的2至8wt%,优选3至7wt%。