[发明专利]一种抗癫痫药物中间体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种抗癫痫药物普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术：

普瑞巴林(pregabalin，PGB)是由辉瑞公司开发的新型γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂。(S)-普瑞巴林，以商品名LYRICA上市，是一种对治疗神经性疼痛、癫痫和焦虑病有特效的神经递质调节剂。

据报道，外消旋普瑞巴林的抗惊厥作用主要归于(S)-异构体(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1994，4，823)，(R)-异构体普瑞巴林几乎没有抗惊厥作用。因此，商业应用要求用有效的方法来制备高光学纯的(S)-普瑞巴林。

文献报道的(S)-普瑞巴林的制备方法主要有以下几种：

方法一：美国专利US5599973报道了使用化学计量的4-甲基-5-苯基-2-恶唑烷酮作为手性助剂制备(S)-普瑞巴林，手性助剂可以回收，但反应路线过长，多步需要低温，副反应多，总收率低，因此该路线不适合工业化生产。

方法二：美国专利US0212290中报道了以取代的氰乙烯为底物进行不对称氢化，得到8-(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的氰基前体，然后水解，最后还原氰基得到(S)-普瑞巴林，合成路线如下所示：

该方法需要昂贵的不对称催化剂，并且需要在高压下使用一氧化碳，因此不适合工业化生产。

方法三：美国专利US5616793，报道了以氰乙酸乙酯为起始原料，经Knoevenage，麦克尔加成，水解脱羧得到3-异丁基戊二酸，然后环合，氨解，霍夫曼酰胺降解，手型拆分得到最终产物(S)-普瑞巴林，合成路线如下：

此合成路线是现在工业化中普遍采用的路线，但第一步Knoevenage缩合较难进行，需要长时间脱水，产品未经分离直接进行迈克尔加成，然后水解得到3-异丁基戊二酸，造成3-异丁基戊二酸纯度低为油状物，不易析出，因此限制了大规模工业生产。

普瑞巴林已经上市销售，因此迫切需要一种操作简单、成本低、适合大规模生产且能确保产品质量的合成3-异丁基戊二酸的方法。

发明内容：

本发明主要解决的技术问题：开发一种制备普瑞巴林重要中间体3-异丁基戊二酸的方法，该方法要求操作简单，设备要求低，成本低，产品质量好，且适用于工业化生产。

为解决以上问题，本发明提供了如下技术路线：

式(I)氰乙酰胺的制备方法：包括氰乙酸酯类化合物与碱性的含氮试剂在一定温度下进行氨解，制得氰乙酰胺(I)。该方法中氰乙酸酯类化合物是指氰乙酸甲酯、氰乙酸乙酯、氰乙酸异丙酯、氰乙酸叔丁酯、氰乙酸苄酯；所述的碱性含氮试剂选自氨水、尿素、碳酸氢铵和乙酸铵；氰乙酸酯和碱的摩尔比1∶0.5-2；氨解温度为0-100℃。更为优选的制备式(I)的方法中，氰乙酸酯类化合物为氰乙酸甲酯和氰乙酸乙酯；所述的碱为氨水；氰乙酸酯和碱的摩尔比为1∶0.8-1.2；氨解温度为0-10℃。

式(II)2，4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺的制备方法：包括氰乙酰胺和异戊醛在碱性条件下进行缩合反应。该方法中所用的碱选自氨水、三乙胺、二乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、碱性铵盐；碱性铵盐选自碳酸氢铵、乙酸铵；氰乙酰胺和异戊醛和碱的摩尔比为1∶0.05-1∶0.05-2；该方法中所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水、乙酸乙酯；所述缩合反应温度为-5℃-100℃。较优选的制备式(II)的方法中，所用的碱选自氨水、三乙胺、二乙胺；氰乙酰胺和异戊醛和碱的摩尔比为1∶0.1-0.8∶0.05-1；所选用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水；所述缩合反应温度为-5℃-50℃。更为优选的制备式(II)的方法中，所用的碱选自三乙胺、二乙胺；氰乙酰胺和异戊醛和碱的摩尔比为1∶0.3-0.6∶0.05-0.1；所选用的溶剂为甲醇、乙醇、水；所述缩合反应温度为-5℃-10℃。

式(III)3-异丁基戊二酸的制备方法：包括2，4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺(II)在酸中于合适的温度下进行水解反应。所述的酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、冰乙酸；水解温度为0-100℃；2，4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和酸的摩尔比为1∶1-10。更为优选的制备式(III)的方法中，所述的酸为盐酸；水解温度为80-110℃；2，4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺和酸的摩尔比为1∶8-10。