[发明专利]一种制备罗氟司特的方法

说明书

技术领域

本发明涉及罗氟司特的方法。

背景技术

罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂，通过抑制PED4酶的活性，阻断导致COPD的肺部炎症过程，从而减轻患者症状，防止疾病恶化，而且可以改进肺功能。罗氟司特作为COPD的新型治疗药，据有广阔的市场前景和巨大的市场潜力。

专利WO9501338报道了制备罗氟司特的方法，该方法将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯加入到4-氨基-3，5-二氯吡啶与氢钠的THF悬浊液中，室温反应得到罗氟司特。专利WO080967报道的罗氟司特的制备方法，用4-氨基-3，5-二氯吡啶的钾盐，与3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯反应得到罗氟司特。以上两篇专利中报道的方法均是4-氨基-3，5-二氯吡啶过量(2-2.3当量)，否则反应不彻底，即使如此，反应收率也较低，后处理过程中，大量副产物及未反应完全的原料的排放，难免对环境造成污染。

发明内容

本发明的目的在于克服现有方法的不足，开发一种温和，高效，环保的合成罗氟司特的方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的，包括以下步骤：

1)将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸与4-氨基-3，5-二氯吡啶溶于NMP，向以上混合液中加入HOBt和DMAP，室温搅拌反应。

2)反应结束后用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥浓缩得到罗氟司特粗品。

3)粗品用环己烷和异丙醇的混合溶液重结晶得到罗氟司特。

所述步骤1)HOBt用量为1.2-2.0当量，优选2.0当量。

所述步骤1)DMAP用量为2.2-4.0当量，优选3.8当量。

所述步骤3)异丙醇和环己烷的混合溶液比例为1∶0.1-0.2，优选1∶0.2。

使用本发明提供的方法可以方便稳定的制备罗氟司特，其收率为76-80％。

具体实施方式

实施例1

将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸2.6g(10mmol)，4-氨基-3，5-二氯吡啶1.6g(10mmol)，DMAP4.6g(38mmol)溶于NMP15mL，然后加入HOBt2.7g(20mmol)，室温搅拌反应3小时。反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥浓缩得到罗氟司特粗品。出品用异丙醇15mL和环己烷5mL的混合溶液重结晶，得到白色固体3g，收率75％。

以上所述实施例仅仅是本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。