[发明专利]含2‑巯基苯乙酮的1,3,4‑噁二唑衍生物及其制法与抗肿瘤活性

说明书

技术领域

本发明涉及含2-巯基苯乙酮的1，3，4-噁二唑衍生物及其制备方法与作为抗肿瘤药物的用途。

背景技术

臭氧(O₃)是氧气(O₂)的一种异构体，在大气中的含量仅占一亿分之一，其浓度因海拔高度而异。臭氧层是大气层的平流层中臭氧浓度相对较高的部分，它主要围绕在地球外部离地面20-25公里高度的地方，能够吸收太阳光中的波长306.3nm以下的紫外线，即部分UV-B(波长290～300nm)和全部的UV-C(波长≤290nm)，保护地球上的人类和动植物免遭短波紫外线的伤害。

自工业革命以来，人类大量燃烧煤和石油，向地球大气排放不计其数的废气，其中的氯氟气体(如氟利昂)能破坏高空臭氧层，使得全球臭氧层变薄，部分地方甚至出现了臭氧洞，臭氧层被破坏以后，其吸收紫外线的能力大大降低，使得人类接受过量紫外线辐射的机会大大增加。过量的紫外线辐射大大的增加了皮肤癌的发病率。大多数病例与过量紫外线辐射有关。研究表明，臭氧层的臭氧每损耗1％，皮肤癌的发病率就会增加2％，仅在美国，每年就有超过300万的皮肤癌病例，直接和间接的损失超过2亿美元。然而，对于皮肤癌的治疗方法，比如手术治疗，放射治疗以及化学治疗都有极大的局限性。因此，寻找高效的抗皮肤癌药物以及新的治疗靶点成为一个重要和迫切的任务。

粘着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)是一种非受体络氨酸蛋白激酶，是整合素介导信号转导通路中的中心分子，它活化后可通过调节一系列下游信号子而影响细胞增殖和存活。在皮肤细胞中，FAK调节细胞骨架的迁移。大量研究表明，FAK的高表达与肿瘤的转移、侵袭有关。因此，抑制FAK的化合物可以作为潜在的抗皮肤癌药物。

1，3，4-噁二唑广泛应用于药物化学领域，早期的研究表明，含有1，3，4-噁二唑的化合物具有多种生物活性，如抗炎，抗菌，降糖等，另外，据Usman Ghani等人报道，1，3，4-噁二唑衍生物可以作为络氨酸激酶的抑制剂。

硫酯(Thioester)是一个硫原子和一分子酰基共价结合形成的化学物质，通式为R-S-CO-R′。硫酯键是高能化学键，类似于在所有生物体内提供能量的三磷酸腺苷(ATP)里的高能磷酸键，所有的酯键形成(包括脂类)都需要硫酯的参与。这些物质参与了细胞内多种物质的合成，包括肽、脂肪酸、固醇、萜烯、卟啉和其他。另外，硫酯在靶向泛素化降解蛋白质中发挥重要的作用。

在上述基础上，我们设计了一系列含1，3，4-噁二唑(提供抗肿瘤活性)和硫酯类似物(增加化合物对受体蛋白的靶向性)的化合物，预计这类化合物能够具有良好的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一类含2-巯基苯乙酮的1，3，4-噁二唑衍生物以及它们的制备方法与用途。

本发明的技术方案如下：

一类含2-巯基苯乙酮的1，3，4-噁二唑衍生物，其特征是它有如下通式：

式中R₁为：

式中R₂为：

——H

——Br

一种制备上述的含2-巯基苯乙酮的1，3，4-噁二唑衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：

步骤一：取1mmol羧酸加入50mL无水乙醇，并加入5mL的浓硫酸，回流过夜。减压蒸馏约剩五分之一，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，并依次用饱和的NaHCO3和饱和的NaCl洗涤，最后用无水MgSO4干燥，减压蒸馏即可得到目标化合物。

步骤二：将步骤一中产生的酯溶解在50mL的无水乙醇中，并加入15ml的水合肼，回流过夜。将反 应后的溶剂减压蒸馏，直至没有液体流出，加入水，得到酰肼。

步骤三：取1mmol步骤二中得到的酰肼加入到50mL的圆底烧瓶中，溶于30mL无水乙醇，加入等摩尔的二硫化碳，在碱性条件下(氢氧化钾)回流24小时，反应粗产物干燥后重结晶得到一系列2-硫代-1，3，4噁二唑衍生物。

步骤四：取1mmol步骤三所得2-硫代-1，3，4噁二唑衍生物和等摩尔质量2-溴代苯乙酮/2，4’-二溴代苯乙酮加入25mL的圆底烧瓶，并溶于5mL 80％乙醇中，室温搅拌4-6h，减压蒸馏除去多余的溶剂，然后将反应粗提物倒入冰水中，静置1-2h，过滤，水洗，将所得沉淀物干燥后用甲醇重结晶得到目标化合物。