[发明专利]一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及一种制备吡唑类衍生物的方法，特别是一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法。

(二)背景技术：

当今世界，杂环化合物在化工、医药、农药的研究开发中起着举足轻重的作用。常见的吡唑及其吡唑类衍生物是一类十分重要的有机合成中间体，在医药、农药、化工以及指示剂方面有着非常广泛的应用。在医药应用上，吡唑类化合物对许多的疾病具有疗效，且因其作用谱广、药效强烈等特点而受到越来越多的关注，如4-烷基吡唑能阻止酸脱氢酶反应，可用于解酒精中毒及甲醇中毒；在农药应用上，吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性；在化工应用上，吡唑可用作卤素溶剂或润滑油的稳定剂；在指示剂应用上，可用作某些光敏材料单体的侧链，如一些成色剂中间体：YP-1、JP、YP-2胶卷用和YP-11相纸用等成色剂的中间体；同时也可用作检测金属、硝基化合物等的试剂，如安替吡唑。因此，吡唑类衍生物的合成具有广阔的研究和开发前景，开发一种高效益，低成本的合成工艺具有重要意义。

现阶段，制备吡唑类衍生物的方法主要有以下几种：

1、以烷烃或芳烃酰基丙酮酸类衍生物与肼类化合物经环合反应而成，该法使用的原料肼类化合物毒性大，反应易爆，产品残留性强，对环境污染较大，不适用于工业化生产(CN1305996)。

2、常温条件下将丙炔酸甲酯滴加到重氮甲烷的乙醚溶液中反应，经甲苯重结晶纯化制得3-吡唑羧酸甲酯。该法使用沸点低易挥发的乙醚为反应溶剂，反应易爆，难以控制，反应条件要求苛刻，不适合放大生产(Nucleosides & Nucleotides；vol.15；nb.1-3；(1996)；p.59-68)。

(三)发明内容：

本发明的目的在于提供一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法。该法所用原料易得，工艺条件稳定，操作简单，反应收率和产品纯度均较高，适合规模化生产，为规模化制备吡唑类衍生物提供了一种新的思路和方法。

本发明的技术方案：一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法，选用已经在市场上商业化的或者容易制备的炔类衍生物为初始原料，在低温条件下，直接与N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺在碱性条件下连续制备得到的重氮甲烷气体反应，制备得到纯度较高的吡唑类化合物，反应过程参见图1，其中R₁和R₂分别为C1～C4的直链、环烷基、-H或-COOR₁/-COOR₂，不包含不饱和官能团和羰基的苯环类-OR₁/-OR₂。

一种应用气体重氮甲烷制备吡唑类衍生物的方法，其特征在于具体步骤如下：

(1)加料：于20～30℃向反应器中加入主原料炔类衍生物与醇类或醚类溶剂并搅拌均匀，其中R₁和R₂分别为C1～C4的直链、环烷基、-H或-COOR₁/-COOR₂，不包含不饱和官能团和羰基的苯环类-OR₁/-OR₂；主原料炔类衍生物与醇类或醚类溶剂的用量比为1g/10～30mL；

(2)配制溶液：向反应容器中同时加入N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺和二甲基亚砜，搅拌均匀待用；向另一反应容器中加入碱和水配制成碱液，并加入二甲基亚砜，搅拌均匀待用；其中主原料炔类衍生物与N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的摩尔比为1∶1～6，主原料炔类衍生物与第一次加入的二甲基亚砜的用量比为1g∶8～20mL，主原料炔类衍生物与碱的摩尔比为1∶5～12，主原料炔类衍生物与水的用量比为1g∶13～23mL，主原料炔类衍生物与第二次加入的二甲基亚砜的用量比为1g∶7～15mL；

(3)反应：向重氮甲烷发生器中加入步骤(2)中配制好的碱液与二甲基亚砜的混合液及N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的二甲基亚砜溶液，于10～40℃保温，开启发生器后将重氮甲烷发生器中产生的重氮甲烷气体通入预冷至-50℃～-10℃的步骤(1)制得的溶液中；通毕保温反应1～3h，检测主原料炔类衍生物剩余＜1％后停止反应，自然回温至20～30℃；其中主原料炔类衍生物与重氮甲烷气体的摩尔比为1∶1～2；

(4)后处理：步骤(3)反应体系回温后抽滤，滤饼用醚类、醇类或烃类溶剂于20～30℃淋洗滤饼，滤饼于30～40℃烘干至溶剂残留＜1.0％，得产品吡唑类衍生物主原料炔类衍生物与醚类、醇类或烃类溶剂的用量比为1g∶8～27mL。