[发明专利]一种头孢美唑钠无菌粉及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂学领域，具体的说是涉及一种头孢美唑钠无菌粉及其制备方法。

背景技术

头孢美唑钠，英文名Cefmetazole，化学名为6R，7S-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式为C₁₅H₁₆N₇NaO₅S₃，分子量为493.52，结构式如下：

头孢美唑钠又称氰唑甲氧头孢菌素、头孢美他唑、先锋美他醇，由日本Sankyo(三共制药株式会社)开发研制，是一种广谱、高效、低毒抗生素，其抗菌谱与头孢西汀相似，性能与第二代头孢菌素相近。头孢美唑钠于1980年4月首次在日本上市，国内首次进口注册时间为1992年。大量临床试验表明，头孢美唑钠对革兰阳性及阴性菌均具有良好的抗菌效能，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、脆弱拟杆菌以及厌氧菌也有良好的抗菌活性，对各种β-内酰胺酶有很强耐受性和稳定性，体内分布好，不良反应少，可用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。

但作为β-内酰胺类抗生素药物，头孢美唑钠也具有抗生素药物的缺陷，即较易发生不良反应。根据文献报道，抗生素类药物是较易发生不良反应的药物之一，临床中抗菌药物较常见的一类不良反应是药物所致的过敏反应，β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类及喹诺酮类抗菌药均可引发不同类型的过敏反应，但以β-内酰胺类抗生素最为严重。但是多年的研究证明，β-内酰胺类抗生素的过敏反应并非药物本身所致，而是与药物中所含的微量高分子杂质有关。我国科研人员经过深入研究，已从头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等四种第三代头孢菌素中分离收集到了能引发动物过敏反应的基本无抗菌活性的高聚物，利用动物口服主动过敏反应模型，确证了引发青霉素V钾、阿莫西林等口服青霉素过敏反应的主要过敏原是它们的高分子聚合物，胃肠道吸收并不改变其过敏性，而头孢菌素和青霉素本身并不引发过敏反应。由此证实，β-内酰胺类抗生素过敏反应与产品质量有关。

此外，根据张春然和唐克慧在《国外医药抗生素分册》中发表的《头孢美唑钠的质量和稳定性研究》一文中报道的：按中国药典2000年版二部附录XIX C药物稳定性实验指导原则对自制头孢美唑钠进行稳定性考察。试验发现光照10d，含量略有降低，杂质总量略有升高；60℃放置10d含量降低约40％，有关物质增加约12％；75％和92.5％相对湿度下放置10d，变为黄色胶状物，总杂质分别增加23.5％与33.5％，含量降低23.5％与35.2％。由此可以看出头孢美唑钠对光、热不稳定，高温、潮湿都会使其发生氧化分解等化学反应，使头孢美唑钠含量降低，总杂质增加，增加了不良反应机会。因此对头孢美唑钠的质量控制，尤其是高分子杂质的控制显得非常重要。

国内外众多专利和期刊报道了头孢美唑钠的制备方法和精制方法。

中国专利CN 102180892.A公开了一种头孢美唑钠的纯化方法：1)将原料头孢美唑钠溶于水中，加入与水不互溶的有机溶剂进行萃取，然后分离掉含有杂质的有机相，获得含有头孢美唑钠的水相；2)向上述水相中加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理，将析出的沉淀过滤掉，获得滤液；3)向该水溶液中加入乙醇或丙酮进行重结晶，将析出的晶体离线洗涤，干燥获得精制提纯的头孢美唑钠。但该方法制得的头孢美唑钠纯度不高，高效液相色谱测得头孢美唑的含量为94.3％，还不能符合国家药品标准的要求。

中国专利CN 101787039A公开了一种头孢美唑钠化合物的制备方法，通过酸碱反应，大孔吸附树脂和活性炭吸附，得到高纯度的头孢美唑钠化合物，利用该方法制备得到的头孢美唑钠HPLC纯度为99.7％，但该方法制得的头孢美唑钠并未进行聚合物的控制，并且在该方法中需要在40～50℃范围内干燥，容易产生聚合物。

中国专利CN 101623285A公开了一种头孢美唑钠药物及其制备方法，其在制备过程中，利用注射用水和乙醇混合溶液进行重结晶，再经过乙醇洗涤、过滤、干燥得到头孢美唑钠无菌粉末。通过该方法制得的头孢美唑钠最大单杂为0.59％，总杂为1.79％，高聚物的含量为0.014％。从这可以看出利用该方法制得的头孢美唑钠总杂偏高。