[发明专利]1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗帕金森病的药物(preladenant)的关键中间体1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备方法。

背景技术

现有的制备1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的方法都是以1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪作为中间体经过醚化、水解得到。Jiyunichirou O等人以对氨基苯酚与二乙醇胺为原料，在磷酸的作用下缩合环化，然后经乙酰化、醚化、水解得到目标产物(JP57042679；Bioorg.Med.Chem.Lett，2007(17)：1659-1662)；李娴洁等人以由六水合哌嗪和对硝基氯苯为原料，经取代、乙酰化、还原、重氮化、水解得到1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪，最后经醚化，水解得到目标产物，总收率24.56％(华西药学杂志，2005，20(3)：243-244)；林韩芬等人以二乙醇、氢溴酸和对氨基苯甲醚为原料，经环合、脱甲醚、乙酰化、醚化、水解得到目标产物，总收率20％左右。上述这几种方法步骤较长，收率不高，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简单、路线短、高收率的制备1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的方法。

本发明的1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备方法，依次包括如下步骤：

第一步，以对乙酰氨基酚为原料，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在缚酸剂存在下，与2-卤代乙基甲基醚在80～100℃下反应15～25h，然后将反应液抽滤，滤液减压蒸馏，得固体N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺，所用2-卤代乙基甲基醚与对乙酰氨基酚的摩尔比为1～2∶1，所用缚酸剂与对乙酰氨基酚的摩尔比为1～2∶1，所用N，N-二甲基甲酰胺与对乙酰氨基酚的重量比为5～15∶1；

第二步，N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺在75～85℃，以低分子醇为溶剂，与强碱或强酸的水溶液反应20～35h，将反应液经萃取、干燥、旋转蒸发，得油状物4-(2-甲氧乙氧基)苯胺，所用强碱或强酸的水溶液中OH^-或H⁺与N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺的摩尔比为1～6∶1，低分子醇与N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺的重量比5～15∶1；

第三步，4-(2-甲氧乙氧基)苯胺与双(2-卤代乙基)胺盐酸盐的C₂～C₅醇溶液在回流条件下反应10～20h，加入缚酸剂，继续反应20～40h后，将反应液冷却至0～5℃，经抽滤、重结晶得到固体1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐，C₂～C₅醇与4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的重量比为5～15∶1，双(2-卤代乙基)胺盐酸盐与4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的摩尔比为1～2∶1，缚酸剂与4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的摩尔比为0.5～1.5∶1。

具体合成路线如下：

其中上述化合物中的X代表Cl或Br。

本发明制备方法中：

第一步中的2-卤代乙基甲基醚可以是2-溴乙基甲基醚或2-氯乙基甲基醚；

第一步和第三步中所用的缚酸剂可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；

第二步中的低分子醇为甲醇、乙醇或异丙醇，所说的强碱水溶液为质量百分比是5％～15％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，所说的强酸水溶液为质量百分比是5％～15％的盐酸或硫酸水溶液；

第三步中的双(2-卤代乙基)胺盐酸盐可以是双(2-溴乙基)胺盐酸盐或双(2-氯乙基)胺盐酸盐，所说的C₂～C₅醇为乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、叔戊醇、异戊醇或正戊醇。

本发明以对乙酰氨基酚为原料，经醚化、水解和环合得到1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐，操作简单，路线短，收率较高，产品纯度好。

具体实施方式

实施例1

1)N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺的合成