[发明专利]一种并吡唑环的1，2-二氢异喹啉类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种多氟芳烃取代的并吡唑环的1，2-二氢异喹啉类化合物的制备方法。

背景技术

作为一种广普的结构骨架，1,2-二氢异喹啉是最常见的杂环结构之一，广泛存在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。一些典型的实例包括：Lamellarin D，它的硫酸盐对HIV病毒的整合酶有很好的抑制作用(Aubry, A.; Pan, X-S.; Fisher, L. M.; Jarlier, V.; Cambau, E. Antimicro. Agents Chemother.2004, 48, 1281.)； saframycin-B，一种抗肿瘤药剂（ Y. Mikami, K. Yokoyama, H. Tabeta, K. Nakagaki, T. Arai, J. Pharm. Dyn.1981, 4, 282. ）；茚并异喹啉（indenoisoquinoline），topo异构酶I抑制剂(topoisomerase I inhibitor)（ C. Marchand, S. Antony, K. W. Kohn, M. Cushman, A. Ioanoviciu, B. L. Staker, A. B. Burgin, L. Stewart, Y. Pommier, Mol. Cancer Ther.2006, 5, 287.）；水仙灵（narciclasine），也是一种抗肿瘤的抑制剂（G. R. Pettit, V. Gaddamidi, D. L. Herald, S. B. Singh, G. M. Cragg, J. M. Schmidt, F. E. Boettner, M. Williams, Y. Sagawa, J. Nat. Prod.1986, 49, 995.）。由于1,2-二氢异喹啉类化合物不仅是众多天然分子及合成分子的亚结构单元，也是生物碱全合成的重要中间体，因此化学家不断努力开发基于1,2-二氢异喹啉骨架的新型结构及其全新的合成方法。

串联反应是一种高效、绿色的合成策略，为了获得具有潜在生物活性的各种类天然骨架化合物，通过串联反应“一锅法”的合成方法是目前的研究热点。基于此，本发明在分子内环化偶联反应的基础上，再串联分子间碳氢键活化偶联反应，提供一种经“一锅法”高效合成多氟芳烃取代的并吡唑环的1，2-二氢异喹啉类化合物的新技术。

发明内容

本发明目的在于提供一种简便、高效获得多氟芳烃取代的并吡唑环的1，2-二氢异喹啉类化合物的方法。

本发明使用邻位具有吡咯或吲哚取代的各种苯乙烯偕二溴化合物与多氟芳烃于甲苯中发串联偶联反应，从而高效制得多氟芳烃取代的并吡唑环的1，2-二氢异喹啉类化合物。其反应式为：

具体步骤如下：

（1）将多氟芳烃（3-4当量）加入邻位具有吡咯或吲哚取代的各种苯乙烯偕二溴化合物（1当量）、Cs₂CO₃（2.5-3.5当量）、Pd(OAc)₂（4—6 %）和Ru-Phos（8—12 %）的甲苯溶液中并于90-100℃下搅拌12-24小时TLC监测结束；

（2）用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的多氟芳烃取代的并吡唑环的1，2-二氢异喹啉类化合物。

该反应收率达84%，本发明方法反应条件温和，底物的适用范围广(其中R¹ = H或4,5-OCH₂O等简单供电子基团或5-Cl、4-F、5-F等简单吸电子基团，多氟芳烃为：五氟苯、2,3,5,6-四氟甲苯、2,3,5,6-四氟苯甲醚、2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯、2,3,5,6-四氟吡啶、2,4,5-三氟硝基苯或2,4,5-三氟苯甲腈)，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯；操作简便，成本较低，可适用于较大规模的制备，具有非常好的应用前景。

本发明最佳反应条件为：

 (1) 邻位具有吡咯或吲哚取代的各种苯乙烯偕二溴化合物与多氟芳烃的摩尔比例为1:3-4；

 (2) 反应体系所使用的有机溶剂为甲苯；

(3) 反应温度为90℃至100℃；