[发明专利]1‑[2‑氨基‑1‑(4‑苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体。

背景技术

去甲文拉法辛，英文名O-Desmethylvenlafaxine，化学名1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，CAS号：93413-62-8，是文拉法辛的主要代谢物，与文拉法辛一样具有对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的双重抑制作用。神经化学研究表明，去甲文拉法辛的药理活性是文拉法辛的0.2～3.3倍。由于其不良反应少、安全性高、且对β受体有快速下调作用而起效快的优点，与其他抗抑郁药物相比有明显优势，已成为治疗抑郁症的一线药物。

目前，去甲文拉法辛的合成主要有如下两种方法：第一种是由文拉法辛去甲基制备得到，如WO2010079046、WO2010013050等，但该方法以文拉法辛为原料，由于文拉法辛比较昂贵，使得该方法成本较高，不适合用于商业上的工业规模化生产；第二种是由1-[2-胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇经甲基化制备得到。

第二种方法主要存在方式。一种是1-[2-胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇在酚羟基非保护下甲基化，另一种方式进行了改进，在酚羟基受保护下进行甲基化。

专利申请WO2008015584、WO2008013995 、WO2008013993等文献中采用了第一种方式，如WO2008013993中公开的路线如下，

。

这种方法第一步缩合反应条件要求苛刻，且副产物多，第三步在酚羟基非保护下进行甲基化反应，反应选择性不好，副产物多。由于反应过程中副产物过多，该方法收率低，且产物分离纯化困难，不适合用于去甲文拉法辛的工业化生产。

另一种方式进行了改进，在酚羟基受保护下进行甲基化，如WO2007147564、WO2008013993、WO2009084039等。如专利申请WO2009084039公布了如下所示的去甲文拉法辛合成路线，在酚羟基保护下完成甲基化，然后脱去酚羟基保护基制得去甲文拉法辛，

。

但是，该路线中化合物(Ⅲ)为经氰基还原制得，易使醚键断裂，形成副产物，且其产率较低，氰基还原步骤产率仅为79.2%。

因此，为了适应去甲文拉法辛工业化生产，有必要开发一种收率高、产品质量好的1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的合成方法。

发明内容

本发明提供了一种1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体，该方法克服了现有制备方法中易产生副产物、收率低等缺点，更适合用于工业化生产。

本发明的主要目的在于提供一种如式E所示的化合物1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法，

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为了实现上述目的，本发明首先提供了一类制备1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的中间体，其结构式如下式B所示，

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其中，R为H或羟基保护基，R′为氨基保护基。

所述R优选为H或苄基；R′没有明显限制地可以为芳烃氧羰基或C1-C4的烷氧羰基，如苯氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基，优选为叔丁氧羰基、苯氧羰基或甲氧羰基。

其中R为H时，即上述化合物为式B1所示化合物，该式B1化合物可以由式A化合物4-(2-氨基-1-(1-羟基环己基)乙基)苯酚经取代反应制备得到，

，，

其中， R′的定义如上所述。

在一个优选的实施方式中，R′为叔丁氧羰基，即所述B1化合物为2 -(1-羟基环己基)-2 -(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯。所述2 -(1-羟基环己基)-2 -(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯由化合物A与二碳酸二叔丁酯在溶剂中，在碱性条件下反应得到。

所述溶剂可以选自水与乙腈、醇类等有机溶剂的混合溶剂，醇类优选为乙醇、异丙醇、甲醇等。更优选地，所述溶剂为乙醇或甲醇与水的混合溶剂。

提供所述碱性条件的试剂可以选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等，优选为碳酸钾。

所述2 -(1-羟基环己基)-2 -(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成反应优选为在加热条件下进行，更优选地，反应在回流温度下进行。

R为苄基时，即上述化合物为式B2所示化合物，该化合物可由式B1化合物经取代反应制备得到，

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