[发明专利]含芬特明和托吡酯的联合产品及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及含有芬特明和托吡酯的联合产品及其制备方法，特别涉及含有芬特明、以及托吡酯的缓释微丸的联合产品及其制备方法。

背景技术

肥胖症(obesity)是指体内脂肪堆积过多和(或)分布异常，体质量增加，是一种多因素的慢性代谢性疾病，遗传因素、体力活动减少等因素使肥胖症发病率逐年攀升。肥胖症作为一种全身内分泌代谢疾病，不仅已成为一种全球性的威胁人类健康的流行病，而且还与高脂血症、高血压、糖尿病、冠心病等等有密切的联系(何仁等，肥胖症的药物治疗及其研究进展，海峡药学，2011，23(1)：88-90)。因此，对肥胖症进行预防和治疗是非常重要的，目前预防和治疗肥胖症的措施主要有饮食治疗、运动治疗、药物治疗以及手术等。对于轻度肥胖患者，通过控制饮食和增加体育锻炼是有效的；但对于中度以上肥胖患者，减肥是一个长期的过程，单靠饮食和运动疗法往往不能完全解决问题，在此情况下，药物疗法是必要的。

目前用于预防和治疗肥胖症的药物主要是食欲抑制剂，特别是中枢食欲抑制剂，如苯丙胺、安非拉酮、苯丁胺、芬氟拉明明、西布曲明(Sibutramine)以及抗抑郁药物中的氟西汀等，还有脂肪酶抑制剂奥利司他(商品名为赛尼可)等。然而上述药物均有不同程度的不良反应或毒副作用，比如心血管系统异常、心脏瓣膜异常、心律不齐、肺动脉高压、呼吸系统异常等。

芬特明(Phentermine)(2-甲基-1-苯基-2-胺，又称苯丁胺)(式1)，是一种针对肥胖者开发的在美国最收欢迎的食欲抑制剂，很长时间被FDA批准作为短期辅助性减肥药，配合运动、改变生活习惯和减少热量摄入等方式使患者达到减肥效果。它是一种短期修正神经递质剂，帮助存在严重体重问题的人纠正饮食行为，并通过改变饮食习惯实现永久性重塑体形的目的。目前临床上使用的剂型有：8mg规格的片剂，15mg和30mg规格的片剂和胶囊，18.75mg和37.5mg规格的片剂和胶囊，15mg和30mg规格的口腔崩解片，以及15mg和30mg规格的缓释胶囊等。芬特明的疗效取决于剂量，服用者的年龄，性别，生理和精神状况等多种因素。但长期使用芬特明存在上瘾和其他一些不良症状(增加心率和血压)的危险。

式1

托吡酯(topiramate)(2，3，4，5-双-0-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯)(式2)，是一个由FDA于1995年批准的广谱神经治疗剂，临床上已应用多年，用于治疗某些癫痫发作病症和预防偏头痛(E.Faught等(1996)Neurology 46：1684-1690)，还有大量文献公开了托吡酯在治疗糖尿病(US7109174B2和US6362220B1)、神经功能障碍(US6908902B2)、抑郁症(US6627653B2)、精神病(US6620819B2)、头痛(US6319903B1)和高血压(US6201010B1)等方面具有很好的疗效。

式2

托吡酯为白色晶体粉末，有苦味，易溶于丙酮，氯仿，二甲亚砜和乙醇等有机溶剂，极易溶于氢氧化钠或磷酸钠等pH值为9-10的碱性溶液中，极微溶于水(室温)，其溶解度只有约9.8mg/mL，其饱和溶液的pH值为6.3(Physician′s Desk Reference，56.sup.th ed.，PP.2590-2595(2002))。托吡酯具有线性药物动力学特征，在体内可迅速、完全地被机体吸收。健康受试者口服400mg后，可在2小时达到平均血浆峰值浓度(Cmax)。在日剂量100mg-800mg范围内，托吡酯的血药浓度与剂量呈线性关系，口服清除率较低(22-36ml/min)，血浆半衰期较长(19-25h)。在0.5-250μm/ml血浆浓度范围内，托吡酯与人体血浆蛋白结合率为15-41％，且随血浆浓度的增大而降低。

最近发现联合使用低剂量的托吡酯和低剂量的苯丁胺能有效治疗肥胖症，且不良反应小。该复方制剂(3.75mg芬特明/23mg托吡酯)在两项分别名为EQU IP和CONQUER的III期临床试验中均达到主要考察指标的预期，与安慰剂相比，其可显著降低患者体重，更重要的是，该复方制剂显示出良好的安全性，未见该药导致QT延长，对认知和心理功能也无影响，试验中亦未见致畸病例，不良反应仅仅为口干及手指和脚趾发麻，多喝水可减轻这些不良反应(药学进展，2009，33(12)：576-577)