[发明专利]一锅法合成治疗糖尿病的药物瑞格列奈

权利要求书

1.一锅法合成瑞格列奈的方法，包括以下步骤：

A、(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的制备：在溶剂和水存在下(S)-3-甲基-1-(2-哌啶基苯基)丁胺L-N-乙酰谷氨酸盐用碱常温下调节pH，经溶剂萃取、水洗、干燥剂干燥、浓缩有机溶剂等步骤后，加入下步反应所需的溶剂溶解后，直接用于下步反应。

B、(S)-4-(2-((4-甲氧基苄基)(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-乙氧基苯甲酸乙酯的制备：在反应釜中加入4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸、反应溶剂、酰化剂、缚酸剂、搅拌溶清，低温进行酰化后，再滴加上步制得(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺溶液。TLC监测反应终点。加水萃取，经后处理，蒸出溶剂后得到的油状物，直接进行下步反应。

C、瑞格列奈粗品的制备：在油状物中加入溶剂、碱性水解，TLC监测反应终点。经调酸后，处理得到瑞格列奈粗湿品。

D、瑞格列奈精品的制备：瑞格列奈粗湿品中加入溶剂、溶清后加入活性炭脱色、过滤、结晶、抽滤、干燥得到瑞格列奈精品。

2.如权利要求1所述的一锅法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于：所述的(S)-3-甲基-1-(2-哌啶基苯基)丁胺L-N-乙酰谷氨酸盐∶酰化剂∶4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的摩尔比为1∶1～1.5∶1～1.2。

3.如权利要求1所述的一锅法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于：所述的步骤A所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、石油醚、异丙醚等的任意一种或几种。

4.如权利要求1所述的一锅法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于：所述的步骤A所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、三乙胺、三正丁胺的任意一种。

5.如权利要求1所述的一锅法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于：所述的步骤A所述常温为0～40℃。

6.如权利要求1所述的一锅法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于：所述的步骤A所述干燥剂选自无水氯化钙、无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛等中性干燥。 

7.如权利要求1所述的一锅法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于：所述的步骤B所述的溶剂二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯的任意一种。

8.如权利要求1所述的“一锅法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于：所述的步骤B所述的缚酸剂为乙二胺、三乙胺、吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠等任意一种。

9.如权利要求1所述的一锅法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于：步骤B所述的低温为-20℃～40℃。

10.如权利要求1所述的一锅法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于：所述的步骤B中所述的酰氯化试剂为丁二酰氯、三甲基乙酰氯、氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷、苯甲酰氯等任意一种。

11.如权利要求1所述的一锅法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于：所述的步骤C中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮乙腈等任意一种。

12.如权利要求1所述的一锅法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于：所述的步骤C水解碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等任意一种或与水的混合溶剂。

13.如权利要求1所述的一锅法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于：所述的步骤C水解温度为50℃～70℃。

14.如权利要求1所述的一锅法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于：所述的步骤C调酸所用的酸为盐酸、硫酸、冰乙酸、三氟乙酸等任意一种。

15.如权利要求1所述的一锅法合成治瑞格列奈的方法，其特征在于：所述的步骤D中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮乙腈等任意一种或与水的混合溶剂。