[发明专利]一锅法合成治疗糖尿病的药物瑞格列奈

说明书

技术领域

本发明涉及一锅法合成治瑞格列奈的方法，属于化学制药行业的瑞格列奈合成技术领域。

瑞格列奈的结构如下：

背景技术

瑞格列奈(Repaglinide)是一种新型非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，临床主要用于治疗饮食控制及运动锻炼不能有效控制的非胰岛素依赖型(II型)糖尿病患者的治疗，该药具有疗效确切、剂量小、副作用低等特点。目前对于瑞格列奈的制备，通常先以1-[2-(1-哌啶基)苯基]-3-甲基丁酮或邻哌啶基苯腈反应制备3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺，用N-乙酰-L-谷氨酸进行拆分得到(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺，随后与4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸在进行对接反应、水解从而得到瑞格列奈终产品，具体反应路线如下：以1-[2-(1-哌啶基)苯基]-3-甲基丁酮为原料制备3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺

(2)以邻哌啶基苯腈为原料制备3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺

(3)瑞格列奈的制备

文献采用的路线较长，容易造成生产上的不稳定以及生产周期过长，不利于工业化生产；酯化反应时使用三苯磷/四氯化碳进行反应，得到的产物需要通过色谱柱分离才能够得到符合要求的纯度的中间体，不符合工业化生产的要求，同时该步反应产生的含磷废液的后处理也比较困难，且乙腈价格比较昂贵，这些都不利于产品的生产和成本的降低。因此，需要对瑞格列奈的合成路线进行适当的优化，使之能够较好的适应工业化生产的要求。

发明内容

针对上述现有瑞格列奈制备方法所存在的缺陷，本发明目的是寻找一条能提高收率和产品质量，降低生产成本，操作简便，适合工业生产的瑞格列奈的合成方法。为了实现上述目的，我们对瑞格列奈的合成工艺进行了进一步的探索和优化。首先，直接改用市售的(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺L-N-乙酰谷氨酸盐和4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸为原料进行制备，从而大大的缩短了反应路线，有利于生产的稳定性和连续性；对于酯化反应，用酰化剂/缚酸剂代替三苯基磷/四氯化碳进行反应，且不用对中间体(S)-4-(2-((4-甲氧基苄基)(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-乙氧基苯甲酸乙酯进行结晶，可以通过一锅法直接进行水解，能够通过粗品的重结晶的方法得到符合要求的中间体，避免了柱层分离，同时废液也更易处理，同时收率也大大提高，更有利于工业化生产的顺利进行。

一锅法合成治瑞格列奈的方法，包括以下步骤：

A、(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的制备：在溶剂和水存在下(S)-3-甲基-1-(2-哌啶基苯基)丁胺L-N-乙酰谷氨酸盐用碱常温下调节pH，经溶剂萃取、水洗、干燥剂干燥、浓缩有机溶剂等步骤后，加入下步反应所需的溶剂溶解后，直接用于下步反应。

B、(S)-4-(2-((4-甲氧基苄基)(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-乙氧基苯甲酸乙酯的制备：在反应釜中加入4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸、反应溶剂、酰化剂、缚酸剂、搅拌溶清，低温进行酰化后，再滴加上步制得(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺溶液。TLC监测反应终点。加水萃取，经后处理，蒸出溶剂后得到的油状物，直接进行下步反应。

C、瑞格列奈粗品的制备：在油状物中加入溶剂、碱性水解，TLC监测反应终点。经后处理得到瑞格列奈粗湿品。

D、瑞格列奈精品的制备：瑞格列奈粗湿品中加入溶剂、溶清后加入活性炭脱色、过滤、结晶、抽滤、干燥得到瑞格列奈精品。

本发明涉及的化学反应式如下：

本发明的有益效果：

1、本发明直接采用市售的(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺L-N-乙酰谷氨酸盐和4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸为原料进行制备，从而大大的缩短了反应路线，有利于生产的稳定性和连续性

2、本发明采用酰化剂/缚酸剂代替三苯基磷/四氯化碳进行反应，不产生处理比较困难的含磷废液，进一步降低了污染。

3、本发明采用一锅法直接进行水解，能够通过粗品的重结晶的方法得到符合要求的中间体。简化了操作。

本发明方法获得的瑞格列奈所有指标都能达到《中华人民共和国药典》2010版二部标准。