[发明专利]4-氯吡啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药和农药中间体的合成方法，具体涉及一种4-氯吡啶的合成方法。

背景技术

吡啶氯化物及其衍生物，都是重要的化工原料，主要用于制备一系列以吡啶环为母体的农药和医药中间体。吡啶及其衍生物广泛分布在自然界中，主要用于医药工业制磺胺、无味核霉素、维生素A、可的松以及驱虫药、局部麻醉药等；还用于高级印花布的稳定剂、合成橡胶促进剂、涂料溶剂、合成树脂的缩合剂；也用于制造乙烯基吡啶、农用杀虫剂、除草剂(百草枯)等。

吡啶具有多种氯化衍生物。一氯代吡啶的代表物质2-氯吡啶，用于生产洗发香波，在日化领域应用潜力较大；在医药方面，用作药物扑尔敏、中枢神经兴奋剂他林、脉搏不齐药的原料。2-氯吡啶也可进一步氯化得到高产率的2，6-二氯吡啶和其他一些吡啶的高氯代产物。二氯代吡啶主要有2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，5-等几种二氯吡啶，它们的熔点大约在40～70℃，也都是重要的医药中间体。尤其是2，6-二氯吡啶，发展潜力很大，可作为药物中间体合成杀菌剂，也可用于合成香料麝香吡啶等三氯吡啶中常见的2，3，5-三氯吡啶，其熔点50℃，以其为原料可合成杀虫剂、除草剂。四氯吡啶中最常见应用最广的是2，3，5，6-四氯吡啶，熔点89～90℃，沸点251～252℃。由2，3，5，6-四氯吡啶出发，可进一步制备各种各样生物活性高、毒性低的除草剂、杀菌剂、杀虫剂。例如，2，3，5，6-四氯吡啶经碱解得到3，5，6-三氯吡啶-2-酚，3，5，6-三氯吡啶-2，酚与乙基氯化物可合成高效低毒的农药毒死蜱。毒死蜱国际通用名是Chlopyrifos，是今为止世界上产量最大的农药品种之一。五氯吡啶具有较高的生物活性和内吸性，用作农药、医药及染料合成的中间体，以吡啶为原料经深度氯化而制得。从五氯吡啶开发合成的一系列农药具有广谱、高效和低毒的特点，对农业发展和生态保护具有重要的意义，目前其需求量不断增加，市场潜力非常广阔，目前主要用于除草剂氟草烟的合成。

2-氯吡啶和4-氯吡啶都是一氯代吡啶的代表性物质，其中2-氯吡啶用途广泛，很多厂家进行了研究开发，而4-氯吡啶在医药方面也是重要的医药中间体，但是对4-氯吡啶的合成研究的厂家较少。

吡啶核与亲电试剂、亲核试剂和自由基试剂均可发生不同的取代反应。亲电取代须要激烈的反应条件，而且经常发生在3-位上取代；亲核取代比较容易，常发生在2-位和4-位上取代；自由基取代虽然难以明确预计取代反应发生的位置，但在2-和4-位上也较易发生取代反应。所以选择合适的反应条件和氯化试剂是制备高选择性的合成4-氯吡啶工艺的关键。

此外，在以氯气为氯化剂的吡啶氯化反应过程中存在明显的吡啶结焦现象，导致反应器的堵塞，从而影响到工业反应的连续化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种4-氯吡啶或4-氯吡啶盐酸盐的合成方法。用更经济，更安全，更环保的方法实现该产品的生产制备，提高收率和质量，降低成本，节约资源和能源。

为达到上述目的，本发明以吡啶为起始原料由“一锅法”制备获得终产品4-氯吡啶。反应机理是：吡啶与氯化试剂首先反应生成络合物盐I，然后此络合物盐I重排得N-对位正离子络合物II(共振异构体)，并与吡啶发生反应生成二聚络合物III，二聚络合物III反应分解得到盐酸盐IV，盐酸盐IV可进一步中和得到4-氯吡啶。合成反应路线如下：

上述路线中，RCl为氯化试剂。

本发明具体采用以下技术方案：

一种4-氯吡啶的合成方法，包括步骤：以吡啶为起始原料，使吡啶与氯化试剂于-10～75℃下进行反应3-5小时，反应完毕后，分离获得产品4-氯吡啶或4-氯吡啶盐酸盐。

较佳的，所述氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷和五氯化磷。

较佳的，所述反应于有机溶剂中进行，所述吡啶与氯化试剂的摩尔比为1∶0.3-5；优选为1∶0.1-1。

较佳的，所述有机溶剂选自自酯类溶剂、烷烃、卤代烷烃、芳烃或卤代芳烃，例如：可选用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯苯。

较佳的，所述反应于有机溶剂中进行时：先将所述吡啶与有机溶剂混合，再于温度不高于50℃的条件下滴加所述氯化试剂；所述氯化试剂滴加完毕后，升温至70-75℃进行反应。

较佳的，所述反应过程中不使用有机溶剂：直接将所述吡啶和氯化试剂混合后进行反应，反应温度为-10～40℃；优选为-10～30℃。所述吡啶和氯化试剂的摩尔比为1∶0.3-5；优选为1∶1-5。