[发明专利]一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抑制磷酸二酯酶的化合物的技术领域，具体的说是一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂，这种抑制剂用于治疗抑郁症、阿尔茨海默病及改善认知能力。 

背景技术

国内外研究发现，老年期痴呆症（即阿尔茨海默病）与老年抑郁症（大多为晚发抑郁症）的患病率分别在1%和2%-3%左右。可见这两者已成为严重危害老年人生命健康并给社会服务系统造成极大负担的常见精神疾患。当磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的发明出现时，我们欣喜地发现这些老年精神疾病有了治愈的希望，所以，最近几十年来PDE4抑制剂成为世界医药公司研究的焦点。 

PDE4是PDE家族的一种同工酶，主要分布于各种炎症细胞内，是大多数炎症细胞cAMP浓度的稳态调节者，可通过抑制PDE4活性来抑制炎症细胞。因此，PDE4抑制剂被认为是作用于细胞内靶点的新型抗炎药物，主要用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）和神经退行性疾病如阿尔茨海默病和抑郁症等，还可能用于治疗哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、II型糖尿病、败血症休克、遗传性过敏性皮炎和其他自体免疫性疾病。Roflumilast是最好的PDE4抑制剂并已获上市用于治疗COPD。但是，目前已合成的选择性PDE4抑制剂由于恶心和呕吐等毒副作用，影响了后期临床试验的进行以及进一步在临床中推广应用。如何发挥PDE4抑制剂的最大效能并尽可能地克服其目前存在的毒副作用，已成为研究的新热点。 

细胞内cAMP能够被PDEs自行降解。人类基因组包含21个PDE基因，他们分为11个家族，通过选择性的mRNA表达100个PDE异构体。PDE4包括4个亚型（PDE4A,B,C,和D），这4个亚型都能特异性的水解细胞内的cAMP。 

导致PDE4抑制剂不能用于实际的原因是其副作用，如恶心和呕吐。尽管确切的机制还不清楚，导致副作用的可能原因之一是中度选择性地抑制了整个PDE家族。例如PDE4选择性抑制剂cilomilast对PDE4的K_i= 92nM，这是PDE1，2，3和5的K_i的500到1000倍。然而，cilomilast在15mg的高剂量时与其他PDE家族成员在μM的水平发生作用产生副作用。事实上，对大多数PDE4抑制剂，在高剂量时产生呕吐的副作用是普遍现象，抑制剂没有选择性是导致呕吐的问题。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术现状，提供一种磷酸二酯酶4抑制剂，它对PDE4D的抑制剂强度是其他PDE家族成员的5000倍以上。相比其他PDE4抑制剂，该化合物对PDE4D具有更高的选择性，针对性强，产生的副作用小，治疗效果明显。 

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为： 

一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂，其中，该磷酸二酯酶4抑制剂是以DTPM为代表的化合物或前药或溶剂化物；DTPM名称为：1-(4-二氟甲氧基-3-(四氢呋喃-3-氧基)苯基)-3-甲基丁-1-酮，化学式为： 

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一种制备磷酸二酯酶4抑制剂的方法，其中，包括以下步骤： 

步骤一，将4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯甲醛加入无水四氢呋喃中，于-78℃条件下滴加异丁基溴化镁，升至室温，反应过夜，反应结束后，将反应液倾倒入水中，乙酸乙酯萃取水中有机物。分离所得的有机层通过无水硫酸镁干燥后，过滤除去硫酸镁，然后减压除去溶剂得粗品，柱层析分离提纯得1-[4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯基]-3-甲基丁-1-醇；

步骤二，将上一步制得的1-[4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯基]-3-甲基丁-1-醇加入二氯甲烷中，分批加入PCC后，室温反应2小时，减压除去溶剂，柱层析分离得DTPM。

上述的每1mmol的4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯甲醛对应5ml无水四氢呋喃。