[发明专利]具有抗结核活性的化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及具有抗结核活性的化合物。具体涉及抑制结核杆菌生长的硫脲类化合物及其制备方法和应用。 

背景技术

现有技术公开了结核杆菌是引起重大传染性疾病结核病的病原微生物，结核病是危害人类健康的主要杀手之一。据世界卫生组织报道，目前全球有近1/3人口已感染结核杆菌，而且结核病还会导致因病致贫、因病返贫。另外，结核病还是一种人畜共患传染病。所以，结核病不仅是一个公共卫生问题，也是一个社会经济问题。世界卫生组织于1993年宣布全球结核病紧急状态，确定每年3月24日为世界防治结核病日，并从1997年起，每年都会发布全球结核病控制报告。鉴于此，本领域技术人员公认，目前结核病的预防、诊治及控制工作任重道远。尽管BCG和抗结核药物的使用对预防和治疗结核病起到了一定作用，但是，目前尚缺乏有效快速诊断方法，加之现行的疫苗免疫力不足、大量耐药结核菌的出现等因素使得结核病在全球范围内的流行依然非常严重。 

我国是全球22个结核病高负担国家和27个高耐药结核病国家之一，具卫生部2010年流行病调查显示，我国年新发病例约130万，占全球发病数的14.3％，耐多药率为6.8％，属于世界22个结核病高负担和27个耐药结核负担国家之一，研制开发有效的诊断方法和抗结核杆菌新型药物一直是我国的重大需求。 

现阶段由于治疗时间长和化疗药物的毒副作用，导致结核病治愈困难，耐药菌株的出现以及与艾滋病的共感染问题，更进一步加大结核病治疗的难度。因此，结核病治疗的现状使得研发新型抗结核药物成为必然，主要目的有：其一，缩短治疗周期；其二，抵抗耐药菌株；其三，针对休眠性结核杆菌，其四，与治疗艾滋病药物没有拮抗作用。 

目前国际上一些具有潜在抗结核活性的药物已经出现，简要介绍如下： 

i利福霉素衍生物，利福美坦是新的半合成利福霉素，据Bruzzese等研究人员指出其抗菌谱及活性与利福平相近，处于三期临床试验阶段；CGP7040是哌啶类长效利福霉素，其体外抗结核杆菌的活性为利福平的4～8倍，具有较长的半衰期。 

ii氟喹诺酮类，研究较多的药物有：氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、司帕沙星、格帕沙星等。这类药物具有良好的抗结核活性，并且与其它抗结核药物之间无交叉耐药性，因此这类药物用于治疗耐药结核杆菌感染患者。值得一提的是，莫西沙星为第四代氟喹诺酮类药物，与利福平和吡嗪酰胺组合使用的治疗效果要比异烟肼与它们组合使用治疗的效果好，而且莫西沙星加入药物组合中可以缩短治愈的时间。 

iii唑烷酮类，具有广谱抗菌活性，通过与50S核糖体亚基相结合来抑制蛋白质合成。此类药物具有显著的抗结核活性，动物试验显示利奈唑胺及其系列衍生物有较好的抗结核活性，是非常有希望成为用于结核病治疗的候选药物。 

iv新大环内酯类，是红霉素的衍生物，通过干扰细菌蛋白质的合成而发挥功效。此类药物有罗红霉素、阿奇霉素和克拉霉素，其中罗红霉素的抗结核活性最强，与异烟肼或利福平有协同作用，这类药物的共同特征是在酸性环境中稳定，口服吸收性好，组织渗透性强。 

v硝基咪唑稠环类，此类药物被菌体内F420因子活化后，抑制细菌蛋白质和细胞壁脂质层的合成，且对处于对数生长期和处于休眠期的结核杆菌都有杀菌效果，试验结果显示CGI217341与其他抗结核药物无交叉耐药，衍生物PA2824在小鼠与豚鼠结核杆菌感染实验模型上进行短期与长期口服治疗试验中，获得了与异烟肼相当或更好的疗效，因此研究者希望此类药物能够缩短治疗时间。 

viR207910，喹啉类化合物，由美国强生公司Koul等人研制的新型抗结核药物，该药能够有效地杀死结核杆菌，最突出的是能杀死潜伏的结核杆菌，进一步研究表明R207910与现有的抗结核药无交叉耐药性，与安慰剂相比的I期临床试验结果表明，该药没有明显的不良反应，这无疑为结核病的治疗 提供新的非常有力的手段。 

本发明申请人提供了具有全新结构的硫脲类化合物可以有效地抑制结核杆菌的生长，而且对临床耐药结核杆菌的生长也有明显的抑制效果。 

发明内容

本发明的目的是提供具有抗结核活性的化合物，尤其是对结核杆菌具有抑制剂作用的硫脲类化合物或者其药学可接受的无毒盐。 

本发明的另一个目的是提供硫脲类化合物或者其药学可接受的无毒盐在制备抑制结核杆菌并治疗由结核杆菌引起的结核病的药物中的用途。 

本发明的又一个目的是提供所述的硫脲类化合物的制备合成方法。