[发明专利]一种左旋肉碱的制备方法

权利要求书

1.一种左旋肉碱的制备方法，其特征在于：用钌的双膦络合物为催化剂对原料4-卤乙酰乙酸烷基酯进行不对称催化氢化反应制得左旋肉碱中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯，然后在无溶剂条件下与三甲胺发生胺化反应，再进行水解生成左旋肉碱，具体的制备方法包括如下步骤：

1)、钌的双膦络合物催化剂的制备：将手性配体S-BINAP和钌化合物[Ru(p-cymene)Cl₂]₂在N₂气氛下加入到混合有机溶剂中，升温至50-60℃，搅拌反应10-20h，减压除溶剂后，制得氯代[(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘](p-伞花素)氯化钌(II)催化剂；

2)、不对称催化还原反应：在H₂气氛下将制得的催化剂溶解于低级烷基酯类溶剂中，在密闭的高压容器中与4-卤乙酰乙酸烷基酯进行不对称催化还原反应，得到左旋肉碱中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯粗品，反应完毕后将产物经减压蒸馏除去低级烷基酯类溶剂即得高纯度中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯；

3)、胺化反应：得到高纯度的中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯与三甲胺混合，搅拌，并在温度为0-80℃下反应5-24小时，反应完毕后减压蒸馏除去未反应的三甲胺；

4)水解反应：将胺化后的产物加入盐酸，在100℃下搅拌反应5-10h，冷至室温，加入CH₂Cl₂，分离，旋干，得到左旋肉碱粗品。

5)、精制：粗品经阴离子交换树脂吸附和氨解附，后用乙醇/丙酮重结晶，得到无色针状左旋肉碱晶体，于60-80℃温度下真空干燥1-2小时即得左旋肉碱产品。

2.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的4-卤乙酰乙酸烷基酯中的卤指卤素，为Cl或Br中的一种；其酯类为C₂-C₄低级烷基酯类，为乙酯，丙酯或丁酯中的一种。

3.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的低级烷基酯类溶剂为乙酸乙酯，乙酸丙酯，丙酸乙酯或丙酸丙酯中的一种。

4.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的不对称催化还原反应，是指在氢气压力3～30kgf/cm²；温度为80～120℃下，反应3～20小时。

5.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的阴离子交换树脂吸附，其过程如下：左旋肉碱粗品倒入装好阴离子交换树脂的柱中，用去离子水淋洗，控制滴液速度大约为1-2mL/min，当流出溶液的pH＞8时开始收集，收集至流出液的pH为8时停止收集，将所得的溶液减压抽干。

6.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的原料4-卤乙酰乙酸烷基酯/催化剂摩尔比为100～100000。

7.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的胺化反应中(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯/三甲胺的摩尔比为1∶1.1～3.0。

8.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的氨解附中氨水浓度为5～15％。

9.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的高纯度中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯的收率大于98％，光学纯度不低于96％。

10.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的左旋肉碱产品，其化学纯度97％以上，比旋度[α]²⁰_D为-29～-32。