[发明专利]一种左旋肉碱的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性物质的制备方法。更具体地说是应用不对称催化氢化还原制备左旋肉碱的方法。

背景技术

左旋肉碱或L-肉碱，别称L-肉毒碱或维生素BT，其化学名称为β-羟基γ-三甲铵丁酸，是一种白色晶状体或白色透明细粉。肉碱的研究始于20世纪初期。1905年，俄国人Gulewitsch和Krimberg从肉类提取物中发现了L-肉碱。自此以后，各国科学家进行了深入的研究，早期的研究发现，L-肉碱是一种类维生素营养素，并将其命名为维生素BT。而事实上，肉碱的化学结构类似于胆碱，与氨基酸相近；另外，由于一些动物可由自身合成来满足肉碱的需要，因此认为肉碱不是维生素，但习惯上仍将其称为维生素BT。实验表明L-肉碱是一种必需营养素，1985年在芝加哥召开的国际营养学术会议上，将左旋肉碱指定为“多功能营养品”。

但由于肉碱仅仅左旋体(R-构型，即L-肉碱)有正常的生理作用，右旋体(S-构型，即D-肉碱)不但无作用，在有些代谢过程中还是其左旋体的竞争性抑制剂，因此，在合成肉碱过程中，通常需要有效地控制单一合成左旋肉碱。

目前，左旋肉碱的主要合成方法有：消旋体的拆分、生物化学合成以及化学合成等方法。其中，用拆分的方法合成时，至少损失50％的原料，且合成工艺复杂；采用生物化学合成法则面临着生产重复性有波动，菌种变性和产物可能被微生物污染的危险。而化学合成路线中的不对称催化合成法具有合成工艺路线简便；不使用剧毒的NaCN和原料价廉易得等优点。

采用不对称催化合成法进行左旋肉碱的合成已有多篇文献报道，其中，EP-B-295109报道用钌的膦络合物为催化剂，在氢气压力为40-100atm时，底物/催化剂摩尔比(S/C)为1000的条件下，反应16-20小时，不对称还原4-卤代-3酮-丁酸酯得到(R)-4-卤代-3-羟基-丁酸酯，但其ee值仅为67％。EP-A-339764报道了类似的方法，其不对称催化反应在100℃，70-100atm，S/C为1000-10000条件下进行，最后得到中等收率(46％)的左旋肉碱。上述方法的反应压力过高，光学纯度或化学收率较低，显然不适合大规模工业化生产。JP01211551和Tetrahedron Letters，1998，29(13)，1555-1556报道了采用Ru(OCOMe)₂[(S)-BINAP]为催化剂，在氢气压力100atm和100℃的条件下，不对称氢化还原4-卤代-3酮丁酸酯，可高效地获得高光学活性的(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯，其收率可达97％，ee值可达97％。但该工艺的氢化压力要求高，催化剂极不稳定，十分容易被氧化失活，反应过程要求严格的无水无氧条件，也不适合工业化大规模生产。目前国内生产左旋肉碱仍采用环氧氯丙烷为原料，经过氨化、酸化和手性化得到左旋肉碱；或一开始就用手性环氧氯丙烷作原料，但目前市场上的手性环氧氯丙烷的光学纯度不高，且该法仍需用剧毒的氰化物，对环境造成污染。

本发明以4-卤乙酰乙酸烷基酯为原料，采用[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl[氯代[(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘](p-伞花素)氯化钌(II))]为催化剂，经胺化、水解反应得到的左旋肉碱产品，胺化反应无需溶剂，不需剧毒的氰化物，反应过程所需压力低，转化率高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应活性高、氢化反应压力低、操作简单、成本低，环境污染少的用于制备左旋肉碱的工艺，从而解决目前国内生产左旋肉碱中存在仍需用剧毒的氰化物，对环境造成污染的问题。

本发明的技术方案是：以钌的双膦络合物为催化剂对原料4-卤乙酰乙酸烷基酯进行不对称催化氢化反应，制得左旋肉碱中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯，然后在无溶剂条件下使手性中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯发生胺化反应，并进行水解从而生成左旋肉碱。得到的左旋肉碱产品的化学纯度高达97％以上，比旋度[α]²⁰_D为-29～-32。

具体做法：

1、钌的双膦络合物催化剂的制备：将手性配体S-BINAP和钌化合物[Ru(p-cymene)Cl₂]₂在N₂气氛下加入到混合有机溶剂中，升温至50-60℃，搅拌反应10-20h，减压除溶剂后，制得氯代[(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘](p-伞花素)氯化钌(II)催化剂。