[发明专利]一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法。

背景技术

 盐酸法舒地尔，化学名称为六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓盐酸盐，分子式C₁₄H₁₇N₃O₂S·HCl，分子量为327.83，结构式为：

盐酸法舒地尔是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂，通过阻断血管收缩过程的最终阶段，肌蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血管痉挛。临床上适用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑痉及引起的脑缺血症状。

现有技术中，盐酸法舒地尔的主要合成路线为：

上述合成路线虽然简单，但在已知方法中，在加入高哌嗪合成法舒地尔前，由于反应液中存在的大量酸性物质需中和，因此高哌嗪既作为反应底物，又是用于除酸的有机碱，从而导致价格昂贵的高哌嗪使用量过大，引起盐酸法舒地尔的生产成本难以降低。

由此可见，制备过程中，如何减少高哌嗪的用量，降低盐酸法舒地尔的生产成本是整个制备过程中的研究关键。

专利CN101863880A、CN102020635A中分别公开了一种盐酸法舒地尔化合物合成方法， 制备方法中5-异喹啉磺酰氯盐酸盐与高哌嗪的使用当量比为1:4，偶联成法舒地尔步骤产率为70%左右；此外，专利CN102020636A公开的盐酸法舒地尔的合成及其提纯方法中，5-异喹啉磺酰氯盐酸盐与高哌嗪的使用当量比为1:6，但是产率未公布。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种工艺简单，产品纯度高，成本低廉的盐酸法舒地尔的合成与制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：一种盐酸法地舒尔的合成及制备方法，该制备方法包括如下步骤：

（1）在催化剂N，N-二甲基甲酰胺存在的条件下，5-异喹啉磺酸在二氯亚砜中搅拌，并加热回流，反应温度为75℃-85℃，制得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐；

（2）5-异喹啉磺酰氯盐酸盐用冰水溶解，加入二氯甲烷溶液，搅拌下缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节溶液pH值至中性后分液，水相以二氯甲烷萃取一次后合并有机相，该有机相依次用水和饱和食盐水各洗涤一次，经无水硫酸镁干燥后抽滤，制得5-异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液；

（3）在保持反应体系温度不超10℃下，向高哌嗪与用于除酸的碱性试剂存在的二氯甲烷溶液中，缓慢滴加5-异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液，其中高哌嗪与5-异喹啉磺酰氯的摩尔比为1：1，加毕，室温下搅拌反应，制得六氢-1-（5-磺酰基异喹啉）-1（H）-1，4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液；

（4）用盐酸水溶液调节上述反应溶液pH值至5，分液后弃去有机相；用氢氧化钠水溶液调节水相pH值至10后，用二氯甲烷萃取水相两次，静置分液，弃去水相，有机相再以水洗涤两次、饱和食盐水洗涤一次、并经无水硫酸镁干燥后抽滤，向滤液中滴加饱和氯化氢乙醇溶液，析出盐酸法舒地尔粗品，该粗品经乙醇水溶液重结晶后制得盐酸法舒地尔纯品。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤（1）中，所述的反应时间为2-5h。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤（3）中，所述的用于除酸的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、二异丙乙基胺、4-N，N-二甲胺基-吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯、吡啶或吡咯中的一种。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤（3）中，所述的用于除酸的碱性试剂与5-异喹啉磺酰氯的物质的量比为1-6：1。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤（4）中，所述的盐酸水溶液pH值为0.5-1.5。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤（4）中，所述的氢氧化钠水溶液pH值为9-11。

在本发明一个较佳实施例中，在步骤（4）中，所述的乙醇水溶液为90%-95%的乙醇水溶液。

本发明的有益效果是：本发明在与高哌嗪的偶联成法舒地尔的反应中通过添加其余用于除酸的碱性试剂，可有效降低价格昂贵的高哌嗪的使用量，进而降低生产成本。

具体实施方式

一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法，该制备方法包括如下步骤：

（1）在催化剂N，N-二甲基甲酰胺存在的条件下，5-异喹啉磺酸在二氯亚砜中搅拌，并加热回流，反应温度为75℃-85℃，制得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐；