[发明专利]1,4-二羟基-6-甲基-2-吡啶酮类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明涉及1，4-二羟基-6-甲基-2-吡啶酮类化合物及其制备方法和其在抗细菌、真菌方面的应用。 

背景技术：

吡啶酮类化合物具有优异的抗菌力和宽的抗菌谱，其中诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星作为抗感染药物目前在临床被广泛应用。同时，随着抗生素的滥用，多数细菌、真菌对目前的抗生素产生的抗药性，有的细菌还产生了多重抗药性，甚至还出现了对绝大多数抗生素均有抗药性的“超级细菌”。1-羟基吡啶酮是一类广谱抗真菌感染活性化合物，同时能抗细菌性皮肤感染，其中上市的环吡酮、吡罗克酮、利洛吡司等药物作为非咪唑类广谱抗真菌药物已用于临床，该类药物主要通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取而导致其死亡，它具有强渗透力，能直达被感染皮肤深部，并能抵御绝大多数病原菌霉菌，包括皮肤真菌、白色念珠菌以及多种非病原性霉菌和革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等。因其具有高效、广谱、安全、渗透力强及对破损皮肤无影响等优点，是比较理想的广谱抗菌药。但这些药物在肠道吸收、代谢稳定性差及一定的副作用，特别是光毒性、细胞毒性等方面还不能令人满意。因此积极开发新型抗菌药或从天然药物中寻找“抗生素替代品”以克服上述药物不足，并具有良好的抗菌力和宽的抗菌谱新型化合物研究成了目前国内外研究的热点和难点。 

发明内容

本发明提供具有如下结构式(I)的1，4-二羟基-6-甲基-2-吡啶酮类新型化合物，该类化合物对细菌和真菌具有良好抗菌活性。 

式(I)中R为C₁-C₈的烃基或C₁-C₈的卤代烃基。 

以下是对本发明进行详细描述。 

本发明提供了上述结构式(I)的1，4-二羟基-6-甲基-2-吡啶酮类新型化合物中，R表示C₁-C₈的烃基或C₁-C₈的卤代烃基，其中C₁-C₈的烃基包括C₁-C₈直链或支链的烷基、直链或支链的烯基、直链或支链的炔基；其中卤素包括氟、氯、溴。 

上述R所示的取代基，其中优选的取代基包括CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂CH(CH₃)₂、CH₂CH₂CH(CF₃)₂、CH₂CH₂C(CH₃)₃、CH₂CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂C≡CH、CH＝CHC≡CH。 

本发明提供的上述结构式(I)的1，4-二羟基-6-甲基-2-吡啶酮类新型化合物可以以盐的形式存在，包括酸加成盐、碱加成盐以及与硼化合物形成的螯合物。作为酸加成盐的例子，可有(1)与盐酸或硫酸等的无机酸的盐；(2)甲酸、柠檬酸、三氯乙酸、富马酸或马来酸等的有机羧酸盐；(3)甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等的磺酸盐。作为碱加成盐的例子，可有(1)钠、钾、镁、钙等碱金属的盐；(2)铵盐；(3)三甲胺、三乙胺、吡啶、二乙 胺、羟基胺、乙醇胺、哌啶、吗啉、哌嗪、环己胺、苄胺等含氮原子的有机碱的盐。 

本发明的1，4-二羟基-6-甲基-2-吡啶酮类新型化合物或其盐不仅可以未溶剂化的形式存在，也可以水合物或溶剂化物的形式存在。因此，本发明的化合物包括其所有的结晶型以及水合物或溶剂化物。另外，该类化合物或其盐可以光学活性体存在，这些光学活性体也可以包括在本发明的化合物中。进一步，它们还可以以不同的立体异构体的形式存在，所以这些立体异构体也包括在本发明的化合物中。 

上述结构式(I)的本发明1，4-二羟基-6-甲基-2-吡啶酮类化合物，可以根据取代基的不同，通过任何适当的方法来制造。