[发明专利]一种制备奥拉西坦的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备奥拉西坦的方法，属于化学原料药制备技术领域。

背景技术

奥拉西坦，其化学名称为4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺，化学结构式如下式所示：

为新一代脑代谢改善药，是吡咯烷酮类(环GABOB)衍生物，吡拉西坦类似物，对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等均有良好疗效。奥拉西坦最早于1987年由意大利ISFS.S.P.A公司生产在欧洲上市，现已在全球40个国家和地区上市销售。多年来有关奥拉西坦的合成研究有大量的报道。专利US5276164；US4118396；JP9026267；CN101121688报道以双乙烯酮为起始原料，经过不同的路线得到奥拉西坦，但该方法普遍存在的问题是反应步骤较长，收率较低。近年来文献报道较多的工艺是以3-羟基-4-卤代丁酸衍生物为原料直接与甘氨酰胺反应制备奥拉西坦，如专利JP03181458；JP62286964；US4686296；WO2005115978，该工艺虽然步骤简短，但所用原料市场价格较高，且反应收率较低，终产品需要色谱柱纯化，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是，解决现有奥拉西坦制备方法的缺点，提供一种环保，步骤较短，收率高，利于工业化生产的制备奥拉西坦的方法。

本发明所说的制备奥拉西坦的方法是以4-氯乙酰乙酸酯为起始原料，其具有以下的结构形式：

上式中R为甲基或乙基。

具体合成路线化学反应方程式如下：

具体的，本发明的制备奥拉西坦的方法包括以下步骤：

(1)以4-氯乙酰乙酸酯为原料，将4-氯乙酰乙酸酯与金属催化剂放入高压釜中，以醇类作溶剂，加入适量的非手性膦配体，控制温度50-100℃，先用压力为5atm的氮气置换三次，再用压力为5atm的氢气置换三次，然后进行氢化反应，所需氢气压力为10-100atm，反应至氢气压力不再降低，得到4-氯-3-羟基丁酸酯；

(2)将步骤(1)得到的4-氯-3-羟基丁酸酯加入适量的无机碱和甘氨酰胺盐酸盐，进行环合得到产物奥拉西坦。

步骤(2)反应过程可以采用常规加热回流反应，控制反应温度50-120℃，时间20-40小时；

步骤(2)反应过程还可以进行微波催化反应，微波功率控制在100-400瓦之间，反应时间为10-100分钟。

步骤(2)加热回流反应溶剂或微波反应后的萃取溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、水，其中的一种。

本发明，步骤(1)中原料4-氯乙酰乙酸酯为4-氯乙酰乙酸乙酯或4-氯乙酰乙酸甲酯。

本发明，步骤(1)中溶剂为乙醇或甲醇。

本发明，步骤(1)中金属催化剂为二氯化钯、三氯化铑、三氯化钌，其中的一种；底物4-氯乙酰乙酸酯与催化剂的摩尔比为(5000∶1)-(20000∶1)。

本发明，步骤(1)中非手性膦配体为DIOP(化学名：异丙烯基-2，3-二羟基-1，4-双二苯基膦丁烷)、DIPAMP(化学名：双[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷)、BINAP(化学名：1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦)、SEGPHOS(化学名：5，5-双(二苯基膦)-4，4-二-1，3-胡椒环，其中的一种；底物4-氯乙酰乙酸酯与配体的摩尔比为(5000∶1)-(20000∶1)。

本发明，步骤(2)中加入的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙，其中的一种；底物4-氯-3-羟基丁酸酯与无机碱的摩尔比为(1∶1)-(1∶5)。

本发明，步骤(2)中底物4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为(1∶1)-(1∶5)。

本发明取得的有益效果如下：