[发明专利]钯碳催化氢化合成安乃近的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种解热镇痛药安乃近的新的合成方法。

背景技术

安乃近属于解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药，上市至今已有100年历史，其疗效确切，使用方便，剂型多样，价格低廉，多年来在医学临床上发挥着重要的作用。在世界上许多国家有广泛市场，尤其在发展中国家得到广泛应用，需求量很大；主要用于退热，亦用于治疗急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等。

目前国内大多数安乃近的生产都是以吡唑酮做为原料，经甲基化和水解反应生成安替比林(AT)；然后用亚硝酸钠亚硝化，再用亚硫酸氢铵与亚硫酸铵还原，硫酸水解，最后用液氨中和得4-氨基安替比林(AA)；4-氨基安替比林(AA)经甲酰化，甲基化，水解及中和生成4-甲氨基安替比林(MAA)；4-甲氨基安替比林(MAA)与甲醛、亚硫酸氢钠缩合生成安乃近。其合成路线长，成本高，副产物多，耗能高，合成过程中也会产生大量的难以处理的工业三废，因此，寻找更经济的合成方法，具有重大的经济效益和社会效益。

发明内容

本发明的目的是为安乃近的合成提供一种新的工艺路线，减少生产步骤，使生产成本降低。

现有安乃近合成工艺中4-氨基安替比林(AA)到安乃近的合成工艺如下：

上述工艺第一步反应4-氨基安替比林(AA)甲酰化：本反应6小时，要经过反应、降温、结晶、过滤等繁杂工艺过程，收率88.1％。

上述工艺第二步甲基化，水解反应：本反应5小时，收率94.1％。

上述工艺第三步中和反应：本反应6小时，要经过反应、降温、压滤、减压去水等繁杂工艺过程，要使用大量硫酸，污染环境，收率98.0％。

上述工艺第四步缩合反应：本反应4小时，要经过加热回流反应、降温、结晶、过滤等繁杂工艺过程，特别是回流温度过高，影响安乃近的质量，本反应收率93.9％。

上述工艺总收率仅76.3％。

安乃近生产是规模化大生产，如果在生产工艺中能提高1％的收率，减少一个生产步骤，节约1小时时间，将能够产生很大的经济效益。

本发明对现有安乃近的合成路线中4-氨基安替比林(AA)到安乃近的合成工艺进行改进。4-氨基安替比林(AA)直接与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合反应，选择性得到4-N-去甲基安乃近；4-N-去甲基安乃近然后与甲醛在钯碳存在下氢化还原，最终将氨基甲基化得安乃近。本发明将反应缩短为两步，所得安乃近产品质量符合药典。改进后的4-氨基安替比林(AA)到安乃近的合成工艺路线如下：

本发明合成工艺第一步反应，4-氨基安替比林(AA)直接与多聚甲醛和亚硫酸氢钠进行缩合反应：

本反应的创新点在于：用多聚甲醛代替甲醛选择性地磺酸甲基化得到需要的4-N-去甲基安乃近(结构式II)。

一般情况下，人们会采用甲醛水溶液进行上述反应，通过实验我们发现，用甲醛进行上述反应，反应无选择性，得到的是：4-N-去甲基安乃近、二取代物(结构式III)。

二取代物的量约为4-N-去甲基安乃近的20％，并且不易除去。

我们惊喜地发现：用多聚甲醛代替甲醛水溶液选择性地磺酸甲基化得到纯度96％以上的4-N-去甲基安乃近。

本发明合成工艺第二步反应：4-N-去甲基安乃近然后在钯碳存在下氢化还原，最终将氨基甲基化得安乃近(结构式I)。

本反应的创新点在于：在中性条件下，溶剂乙醇含量控制在92～95％进行反应，使氨基甲基化同时避免磺酸甲基的水解。

本反应的创新点在于：反应液中加入了磷酸盐标准缓冲液(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钾配制)，磷酸盐标准缓冲液的pH值以6.86最好。

本反应的创新点在于：钯碳催化氢化合成安乃近，提升了合成的转化率。通常4-N-去甲基安乃近经其他甲基化反应得到安乃近时，要加入碱性物质，在后处理时生成的无机盐与成品安乃近的分离工序较麻烦，而钯碳催化氢化合成安乃近的工艺没有无机盐生成，成品后处理工序只要简单过滤后结晶就行了。