[发明专利]一种注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用盐酸戊乙奎醚的制备方法，具体涉及盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备方法，属于医用药品领域。

背景技术

盐酸戊乙奎醚系新型选择性抗胆碱药，能通过血脑屏障进入脑内。它能阻断乙酰胆碱对脑内毒蕈碱受体和烟碱受体的激动作用；因此，能较好地拮抗有机磷毒物中毒引起的中枢中毒症状，如惊厥、中枢呼吸循环衰竭和烦躁不安等。同时，在外周也有较强的阻断乙酰胆碱对M受体的激动作用；因而，能较好地拮抗有机磷毒物（农药）中毒引起的毒蕈碱样中毒症状，如支气管平滑肌痉挛和分泌物增多、出汗、流延、缩瞳和胃肠道平滑肌痉挛或收缩等。它还能增加呼吸频率和呼吸流量，但由于本品对M2受体无明显作用，故对心率无明显影响；对外周N受体无明显拮抗作用。

盐酸戊乙奎醚属成都力思特制药股份有限公司独家拥有的原料品种，但目前只有盐酸戊乙奎醚注射液一种剂型。经过多年的生产、销售和使用发现，盐酸戊乙奎醚注射液在高温灭菌或长期存放后，存在pH值和有关物质升高，含量下降的不足之处。同时还发现，有关物质越高，则产品的毒性越强，即产品有关物质和毒性有很强的相关性。

为了解决盐酸戊乙奎醚注射液剂型的不安全性和不稳定问题，通过长期试验发现，重结晶法可使盐酸戊乙奎醚原料有关物质降低，无菌粉末分装制成注射用盐酸戊乙奎醚可使产品更稳定，其pH值、有关物质和含量均在较长时间内保持稳定。

经检索，目前尚未发现有针对上述问题而提出的解决方案和相关文献报道。

发明内容

本发明旨在解决现有盐酸戊乙奎醚注射液经高温灭菌或长期存放后，其pH值和有关物质升高、含量下降的问题，提供一种注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备方法。由该方法得到的注射用盐酸戊乙奎醚产品在pH、含量和有关物质方面更为稳定，产品质量及药效更容易得到保证。

本发明的具体技术方案如下：

为实现上述发明目的，本发明采用的具体技术方案是：

一种注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备方法，其特征在于：工艺步骤如下： 

A、将盐酸戊乙奎醚溶于无水乙醇-无水乙醚中，加热使其溶解，再加针用活性碳搅拌脱色后，先粗滤脱碳，再用0.22μm的微孔滤膜过滤得到澄明液体；

B、在无菌环境下，将步骤B的澄明液体进行重结晶，经减压过滤、洗涤、抽干、105℃干燥、粉碎得到盐酸戊乙奎醚无菌粉，封装后备用；

C、注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备

a、玻璃瓶处理：将玻璃瓶用超声波清洗，纯水冲洗后，再用注射用水冲洗，4小时内干燥和灭菌，得洁净、无菌、干燥、无热源的玻璃瓶；所述灭菌的条件及方式为：180℃1.5h或隧道式干热灭菌320℃5min。

b、胶塞处理：将胶塞以稀盐酸煮洗后，用纯化水冲洗，再以注射用水漂洗，洗净后硅化，除去热源，然后用蒸汽121℃灭菌40min，120℃烘干，备用。

c、装瓶：将步骤A所制的无菌粉采用容积定量或螺杆计量后，通过分装机定量地将粉末分装在经处理过的玻璃瓶内，同时将经处理过的胶塞盖在瓶口上，经灯检、贴签、抽样、检验，即得到产品。

步骤A所述无水乙醇-无水乙醚的重量比为1:0.5～1:10。

步骤A所述盐酸戊乙奎醚与无水乙醇-无水乙醚的重量比为1:1～1:30。

步骤A所述加热溶解的温度为：40℃～80℃。

步骤a所述干燥温度为50～120℃，采用恒温鼓风干燥或减压干燥。

本发明的有益技术效果表现在：

相对于现有技术：由于在盐酸戊乙奎醚注射剂生产过程中为确保无菌，要么通过高温灭菌，要么通过除菌过滤，因此所得到的产品均因高温灭菌或长期放置后其pH值、有关物质和含量不稳定，而使产品质量得不到有效保证。

而采用本发明方法在制备注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂过程中采用重结晶工艺，由于避免了高温灭菌，同时制得的粉针剂以固体形态存在，因而在长期放置过程中，有效降低了物质间的接触机会，从而降低了反应的速度，保证了其pH值、有关物质和含量的稳定。

通过药效实验表明：本发明制得的盐酸戊乙奎醚粉针剂与其注射液的药效一致；同时毒理试验还证明粉针剂的急性毒性优于注射液。

由本发明方法制得的盐酸戊乙奎醚注射用粉针剂的安全性、有效性及产品的质量更容易得到保证。

以下结合实验对本发明作出进一步说明：

试验1：重结晶后有关物质的对比

将盐酸戊乙奎醚原料重结晶前后的有关物质检测，发现重结晶后，有关物质明显下降，详见表1。

表1  重结晶试验结果