[发明专利]一种治疗高血压的复方制剂的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦和利尿剂氢氯噻嗪的双层药片制剂。本发明还提供了制备所述双层片剂的方法。

技术背景：

替米沙坦是一种新型的血管紧张素II受体抑制剂，其首次公开于EP-A-50231。替米沙坦的化学名称为4’-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯基-2-羧酸，其结构式如下：

替米沙坦是由德国Boehringer Ingelheim制药公司原研，1998年11月首先批准在美国上市，而后在德国，菲律宾，澳大利亚，比利时，英国，中国等国家上市。与其他沙坦类药物相比较，替米沙坦具有突出的长效优点。替米沙坦与AT I受体亚型具有高亲和性，长效抑制血管紧张素II受体，抑制效应持续24h，在48h仍可测到。首剂替米沙坦后3h内降压效果逐渐明显。在治疗开始后四周可获得最大降压效果，并可长期维持。替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压。

氢氯噻嗪，又名双氢氯噻嗪、双氢克尿赛，其化学名为：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，其结构如下：

氢氯噻嗪能够抑制远曲小管近端对钠离子和氯离子的重吸收，使肾脏加大对氯化钠的排泄作用，从而产生利尿作用，是一种中效利尿剂，氢氯噻嗪具有降血压作用，临床上常与其他降压药物联用以控制血压。但是氢氯噻嗪的水溶性差，不利于吸收，因此开发新的剂型促进其吸收，从而提高生物利用度。

CN1615123A公开了含有替米沙坦和氢氯噻嗪的双层药片，其中替米沙坦即释部分以游离酸形式来供应，其特征在于替米沙坦在胃肠道的生理pH值范围内的水性系统中溶解性极差。如WO043370所公开的，结晶替米沙坦是以两种晶型存在的，在热及湿度的影响下，低熔点的多晶型B不可逆的转化为较高熔点的多晶型A。

发明目的：

替米沙坦和氢氯噻嗪的联合用药在治疗高血压中显示出明显的协同治疗作用，为了增加患者的顺应性，因此非常适合开发为复方制剂。

因此，本发明的目的就是提高一种包含替米沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂，并且所述的复方制剂显示出所需的快速溶解、快速释放、以及足够的稳定性的特征。

通常，需要速释释放的复方制剂，都是将药效成分制备成粉末混合物，然后加入必要的辅料，制备成剂型，其一般保留了相应的单一药物剂型的基本成分，在简单的加入第二种药物成分。但是替米沙坦和氢氯噻嗪复方制剂采用这种方法并不可行，因为氢氯噻嗪和碱性物质反应成盐(如替米沙坦制剂中的常规成分葡甲胺)，因此会大大降低药物的溶出速度，降低了生物利用度。

我们采用双层片剂来解决这一问题，该双层药片包含含有替米沙坦成分的第一层和含有氢氯噻嗪成分的第二层。

发明内容：

本发明提供了一种含有替米沙坦和氢氯噻嗪的双层片剂，此双层片可促进药物的溶解，加快药物的崩解速度，从而提高药物的生物利用度。

本发明提供一种生产双层片制剂的方法，包括步骤：

1.第一片层的制备：

A.制备替米沙坦、碱性试剂、助溶剂的水溶液；

B.喷雾干燥上述所述的水溶液，得到喷雾干燥的粒状物；

C.混合所述的喷雾干燥的粒状物与水溶液的稀释液，得到预混合料；

D.混合所述的预混合料和润滑剂，得到第一片层的最终混合物。

2.第二片层的制备：

A.将氢氯噻嗪和崩解片基质混匀；

B.将上述混合物再与润滑剂混合制得第二片层的最终混合物。

3.双层片的制备：

A.将上述第一和第二片层组合物至于压片机；

B.压缩第一片层混合物，形成第一片层；

C.将第二片层混合物置于压片机中，压缩两部分片层形成双片层。

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，实施例作为例证的目的给出，不构成对本发明范围的限制。

具体实施方式：

制备方法：

1.第一片层的最终混合物的制备。

在20℃条件下，将200.0kg纯净水、3.0kg氢氧化钠、6.0kg水杨酸钠、45.0kg替米沙坦、14.0kg聚维酮K、13.5kg葡甲胺加于不锈钢容器中，配成浅黄色溶液，待用。