[发明专利]恶二唑衍生物的合成及其在抗菌药物方面的应用在审

专利信息
申请号: 201210098359.8 申请日: 2012-04-06
公开(公告)号: CN103360378A 公开(公告)日: 2013-10-23
发明(设计)人: 朱海亮;李耀;骆银;胡杨;刘芝珺 申请(专利权)人: 南京大学
主分类号: C07D413/06 分类号: C07D413/06;A61P31/04
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 210093*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 恶二唑 衍生物 合成 及其 抗菌 药物 方面 应用
【说明书】:

技术领域

发明涉及恶二唑类衍生物的合成及其在抗菌药物方面的应用。

背景技术

细菌性感染是感染性疾病中最常见的类型,如果缺乏及时有效的治疗,严重时可导致高死亡率。例如每年由弯曲杆菌、沙门氏菌、O157大肠杆菌和单核细胞增多利斯特菌引起的食源性疾病就给人类带来巨大的经济损失和生命威胁。

抗生素被认为是治疗细菌感染性疾病最有利的武器,然而随着抗生素的滥用现象日益严重,细菌的耐药性问题日益加剧,新抗生素研发的速度远远低于耐药菌产生的速度。研究显示,目前在许多国家25%的肺炎链球菌已经产生耐药性;美国75%的细菌感染会对一种或多种抗生素产生耐药性;日本50%以上的葡萄球菌分离株具有多重耐药性。而可作为替代的新类型抗生素又为数极少,造成临床上很多严重感染者因耐药菌感染死亡。最近Lancet报道的超级细菌(耐受多种抗生素的大肠杆菌和肺炎克雷白杆菌)更是引起了全人类对传统的抗生素疗法的高度质疑。因此寻找新的抗菌制剂已经刻不容缓。

恶二唑是一类具有较多生物活性的结构,目前体外实验表明恶二唑具有杀菌、抗肿瘤、镇静剂等活性,前在医药(用于制造镇静剂、杀菌剂和抗癌药物等)和农来(用作长效杀菌剂、果品蔬菜的防腐剂等)有着广泛应用。因此可以将恶二唑环引入新型合成药物结构中,寻求更低毒、高效和经济的抗菌药物。

硝基咪唑属于5-硝基咪唑类药物,主要用于抗厌氧菌和抗滴虫作用。硝基咪唑类药物不仅对原虫、阿米巴、阴道滴虫有较强的杀灭作用,而且由于其对厌氧菌的特异杀灭作用,而广泛应用于临床。除甲硝唑外,近年来陆续又有替硝唑、奥硝唑等新药的不同剂型上市。大多数病人对硝基咪唑类药物有较好的耐受性,在治疗剂量下不良反应较少、较轻,如消化道反应等。但硝基咪唑在口服给药后可引起生殖器糜烂、片状出血、皮肤过敏、口腔溃疡以及恶心、胃部不适等不良反应,很容易引起病人的排斥心理,不利于用药。为降低其不良反应,对其进行前药修饰是十分必要的。目前国内硝基咪唑仅应用于妇科感染性疾病的治疗,还未见用于细菌感染性疾病的治疗。为进步了解硝基咪唑对细菌菌株的敏感性并基于对恶二唑的了解,本发明用硝基咪唑为骨架,构建恶二唑环,并研究了它们的体外抗菌活性,期望能得到生物活性更好的化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型恶二唑类衍生物的合成及其在抗菌药物方面的应用。

本发明的技术方案如下:

1.类恶二唑类衍生物,其特征是它有如下通式:

式中:R-为:

一种制备上述的恶二唑类衍生物的方法,它由下列步骤组成:

步骤1.于丙酮溶液中,加入相应的二甲基五硝基咪唑和氯乙酸乙酯,二甲基五硝基咪唑和氯乙酸乙酯的物质的量之比为1∶1左右,再加入等物质的量的碳酸钾,搅拌加热至50℃,反应50小时后冷却,滤液减压蒸干,将得到的固体溶于丙酮重结晶提纯。

步骤2.将步骤1得到的提纯后的固体溶于甲醇,加入6倍物质的量的水合肼,搅拌加热至70℃,反应4小时后,放入-20℃冰箱冷却过夜,次日将析出的固体过滤后用水洗。

步骤3.将步骤2得到的固体溶于三氯氧磷,加入等物质的量的苯乙酸,搅拌加热至100℃,反应12小时后,加入饱和碳酸氢钠溶液,调PH至中性,将析出固体过滤后溶于无水乙醇中重结晶提纯,得到恶二唑类衍生物。

上述的制法,所述的步骤1中,丙酮的用量为每毫摩尔二甲基五硝基咪唑加5ml。

上述的制法,所述的步骤3中,三氯氧磷的用量为每毫摩尔步骤2所得固体加10ml。

本发明的恶二唑类衍生物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌生长有明显的抑制作用,因此本发明的恶二唑类衍生物可以应用于制备抗菌药物。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明,但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例一:2-(4-氟苯基)-5-((2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基)-1,3,4-恶二唑(化合物1)的制备

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