[发明专利]一种西他沙星中间体、西他沙星的制备方法和西他沙星药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种西他沙星中间体、西他沙星的制备方法以及含有西他沙星的药物组合物。

背景技术

西他沙星（sitafloxacin），化学名为7-[(7S)-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是日本第一制药公司研发的氟喹诺酮类抗菌剂，临床用其一水合物。西他沙星是一种新型口服、具有广谱抗菌活性的N-1-氟环丙基新型喹诺酮类抗菌药，对需氧性或厌氧性革兰阳性菌及革兰阴性菌、支原体属及衣原体属等具有广谱抗菌作用。

关于该化合物的合成，日本Youichi Kimura等人于1994年（J.Med. Chem. 1994.37(20), 3344-3352）首次报道其合成路线。该文献公开了以2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯和2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯为起始物料进行合成，合成路线如下所示：                                                。

 在该文献报道的合成路线中，其关键中间体2-（3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-(1R,2S)-2-氟代环丙烷氨基]丙烯酸乙酯（14a）合成另一个关键中间体 8-氯-6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯（15a）时，其反应条件是在二氧六环（即二噁烷）中用钠氢（NaH）关环，该反应条件很苛刻，需要控制水分以及反应温度，并且钠氢极易燃，安全性差，二氧六环为毒性物质，对环境污染很大，成本高，不利于工业化生产。

日本Shohgo Atarashi等人于1993年（J.Med. Chem. 1993.36(20), 3444-3448）公开了用于合成西他沙星的中间体6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯（18）的合成方法，合成路线如下所示：

。

该合成方法不仅使用了NaH与二噁烷，而且合成收率比较低（78%），十分不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的西他沙星中间体在制备西他沙星过程中存在的产率低、后处理复杂、安全性差及成本较高的问题，提供了一种西他沙星中间体新的合成方法。使用该中间体制备西他沙星收率高、安全性高、成本低、易于实现工业化生产，同时也易于药物组合物的配置及使用。

本发明的另一目的在于提供一种由所述中间体制备西他沙星的制备方法。

本发明的再一目的在于提供一种含有由所述中间体制备的西他沙星的药物组合物。

本发明的目的通过下述技术方案实现： 

一种西他沙星中间体新的制备方法，其特征在于所述制备方法包含下列步骤：

（1）将原料（Ⅱ）溶于极性溶剂中，加入路易斯碱反应，薄层色谱（TLC）监控至反应完全；

（2）将极性溶剂去除，即得西他沙星中间体（）；

其中R为氢、卤素。

所述极性溶剂包括非质子极性溶剂和质子溶剂，其中所述非质子极性溶剂是指本身不易给出质子，又有很强的溶解能力的溶剂，包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、丙酮等；所述质子溶剂是指可以给出氢离子的溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇等。

所述路易斯碱为药学上可用路易斯碱，包括但不限于NaOH、KOH、LiOH、三乙胺、二乙胺、氨水、弱酸盐等。所述弱酸盐为电离时生成的阴离子为弱酸根离子的盐，包括但不限于Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、LiHCO₃、NaHCO₃、 KHCO₃、CsHCO₃、醋酸钠、醋酸钾、草酸钠、草酸钾等。

所述的卤素选自氟、氯、溴或碘。

一种西他沙星的制备方法，其特征在于所述制备方法包含下列步骤：