[发明专利]高光学活性脯氨酰胺的新合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是一种具有工业化前景的高光学手性脯氨酰胺的合成方法，属于有机化学领域。

背景技术

手性脯氨酰胺是一种重要的光学活性吡咯衍生物。作为多肽化合物的端基部分具有广泛的应用。同时也作为手性中间体合成某些手性药物例如：L-脯氨酰胺是合成维他列汀(Vildagliptin)的重要原料；D-脯氨酰胺是合成瑞莫比利(Remoxipride)的重要原料。另一种广泛用途是脯氨酰胺在药物合成中往往作为手性化合物的拆分剂和手性合成的诱导剂。

目前获得手性脯氨酰胺的方法主要有以下几种：

1.利用氯化亚砜和乙醇进行酯化后再氨酯交换得到手性脯氨酰胺：

其中氯化亚砜和乙醇可以用氯化氢与甲醇取代。

2.利用离子交换树脂进行酯化反应后再氨酯交换得到手性脯氨酰胺：

这二条工艺路线路线较短，操作也简单，易于控制。但是所得产物的手性纯度有所降低。主要是在碱性条件下进行氨酯交换反应时有部分产物发生消旋作用。从而影响了产品的手性纯度。同时在反应过程中易发生多聚现象。反应产物复杂，这也在一定程度上影响了反应的收率。

3.利用氯甲酸苄酯保护氨基后再用氯甲酸乙酯活化羧基，再氨交换，催化加氢脱保护基得手性脯氨酰胺(化工进展2005，24(8)，897-900)：

这条工艺路线较长，用到的试剂比较多。但是收率较高，副反应较少。主要存在的问题是第一步在碱性条件下进行时会存在部分消旋现象，影响最终产品的品质。

发明内容

本发明针对现有技术中手性脯氨酰胺合成方法中存在的问题提供一种以较低成本、高收率、易实现工业化操作的高手性脯氨酰胺的合成方法，在合成过程中不发生消旋作用，整个合成过程只有三步操作反应。

实现本发明的技术解决方案为：一种高光学手性脯氨酰胺的合成方法，具体包括以下步骤：

第一步、由脯氨酸甲酯与氯甲酸苄酯在碱性条件下生成N-苄氧羰基脯氨酸甲酯；

第二步、由N-苄氧羰基脯氨酸甲酯在质子性溶剂中与氨发生交换生成N-苄氧羰基脯氨酰胺；

第三步、N-苄氧羰基脯氨酰胺在质子性溶剂中氧化氢化脱保护基得手性脯氨酰胺。

第一步所述的脯氨酸甲酯与氯甲酸苄酯的摩尔比为1∶1-1∶2，所述的pH值为7-11，反应温度为-10-60度，反应时间为2-5h。

第二步所述的质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或其混和溶剂，反应温度为10-100度，反应压力为1-5公斤压力，反应时间为1-5h。

第三步所述的质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或其混和溶剂，催化剂为1％-10％的钯碳催化剂，反应压力为1-10公斤压力，所述的反应温度为10-60度，反应时间为1-6h。

与现有技术相比，本发明所述的制备方法具有成本低、收率高、易实现工业化操作等优点。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。实施例中所用的D-脯氨酸甲酯的合成方法可以参考Ber.，1926，59，1998。

实施例1

N-苄氧羰基-D-脯氨酸甲酯的合成

将D-脯氨酸甲酯330g投入2.4L水中，冰水浴冷却，同时分别滴加氯甲酸苄酯500g和10％的氢氧化钠水溶液，控制反应体系内温度在5至15度。pH值在8±0.5。滴完后继续反应3个小时。直至反应完全。有机相用二氯甲烷500mL萃取2次。合并有机相。无水硫酸钠干燥。除去溶剂得淡黄色油状液体。

N-苄氧羰基-D-脯氨酰胺的合成

将上一步得到的N-苄氧羰基-D-脯氨酸甲酯溶于2000mL甲醇中，用冰水浴冷却至0度。通入氨气，并保持1.5-2公斤压力。反应5小时，升温至50度，反应2小时。反应结束后，冷却至0度，排空过量的氨气。升温到蒸馏温度蒸出500mL甲醇。反应液用500mL0.5N的盐酸洗涤1次。500mL水洗2次。蒸除溶剂后加入1000mL石油醚。重结晶得白色晶体。

D-脯氨酰胺的合成