[发明专利](1,2,3-三唑基)磺酰基衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及抗炎药领域。更具体地，本发明涉及到式(1)化合物的应用，其应用用于治疗和预防与炎症相关的适应症，如关节炎性疾病，和有其它不明原因导致的有炎性疾病的疾病，涉及到式(1)化合物的制备，包含这些化合物的药品，及其在人类和动物治疗中的应用。

背景技术

根据疾病预防控制中心、国家关节炎及肌肉骨骼和皮肤疾病研究所的统计数据，美国有超过40,000,000人患有某种关节炎(六分之一的美国人口)。据估计，截至2020年，美国将有59,000,000人患有关节炎。风湿性疾病是致使65岁以上人群残疾的主要原因。美国约有20,700,000成人患有非常常见的各型关节炎、骨性关节炎，也称作退行性关节疾病。大多数75岁以上的人，患有至少有一个关节受损的骨性关节炎，使得该疾病在美国成为致残的主要因素。类风湿性关节炎，是关节炎中最多见的致残毁类型，损害了约2,100,000美国人，女性人数至少是男性的2～3倍。而且，类风湿性关节炎的平均发病年龄在20～45岁。患有狼疮的人，十之八九是女性，而狼疮更常见于非洲裔美国女性，相比之下，患病率是白人妇女的三倍。

自从非甾体抗炎药(NSAIDs)被医师普遍开具和广泛应用于关节炎患者和患有炎性相关疾病的患者以来，研究者和药品生产企业组队研发更新、更安全、更有效的备选药物。顺应这种趋势，本发明涉及新的式(1)化合物，所述化合物在NSAIDs类药物成员中，被普遍观察到显示了抗炎活性。一种式(1)化合物在减轻和预防炎症方面极为有效，因此为医师和患者拓宽了治疗选择。

某些前列腺素有消炎作用，但也应用于其它的领域，如癌症。从其对有丝分裂、细胞粘附和凋亡的影响看，前列腺素的一种重要的环氧化酶-2(COX-2)已被证实在多种癌症中发挥重要作用(J Med Chem 2004，47，6749)。而且，众所周知，脂氧化酶(LOXs)促进癌变及化学预防(J Med Chem 2004，47，6195)。因为NSAIDs在各种程度上抑制COX-2/LOX的有效性和选择性，该类药物在癌症预防中起作用。例如，塞来昔布，一种有着特异性COX-2抑制作用特性的NSAIDs，被证实具有抗血管生成活性(J Natl Cancer Inst 2002，94，585)。5-LOX/COX-2的常见抑制剂DMDMBF30的效果确证其是胰腺癌细胞株Canpan2的抑制剂(Zhang，B.et al.，World J Gastroenterol 2008，14，2494)。类似的，licofelone，一种COX/5-LOX的双重抑制剂，能促使HCA-7结肠癌细胞的凋亡(Tavolari，S.et al.，Carcinogenesis 2008，29，371)。

转录因子核因子-κB(NF-κB)被确证通过其减少促炎症基因转录在介导炎性事件中起显著作用(Oncogene，1999，18，6013-6020)。细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白介素IL-1β(IL-1β)，白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)的合成，受NF-κB调控，因此COX-2表达也受到NF-κB调控。已发现在人结肠肿瘤细胞中，NF-κB主要通过TNF-α对诱导COX-2基因表达起到关键作用(Morteau，J.O.，et al.，Immunology 1998，95，537)。在结肠上皮细胞中COX-2的过度表达，发生于结肠癌变过程，导致抵抗凋亡，表明NF-κB的抑制作用或许对凋亡恢复易感性(Tsujii，M.and Dubois，R.N.，Cell 1995，83，493)。对核因子κB诱导激酶/核转录因子-κB抑制蛋白激酶(NIK/IKK)信号转导复合物的抑制、及随后防止NF-κB的激活的能力，可能常见于一些抗炎药和化学预防药的作用。阿司匹林和水杨酸，已知能抑制核转录因子-κB抑制蛋白(IκB)的磷酸化和降解(Kopp，E.and Ghosh，S.，Science 1994，265，956)，业已表明，通过特异性减少三磷酸腺苷(ATP)结合核因子kappa B激酶亚基的抑制剂(IKKb)而抑制抑制IκB的磷酸化(Yin，M.J，et al.，Nature 1998，396，77)，因此能阻断NF-κB的激活。与这些实验结果一致的是，应用体外激酶含量测定，已表明在巨噬细胞(Tordman，C.，et al.，Biochem Biophys Acta 1995，1256，249)和内皮细胞(Du，M.，et al.，Blood，1998，92，2253)中，水杨酸也能抑制脂多糖(LPS)对COX-2的诱导作用，并表明杨酸能选择性抑制IKKb。