[发明专利]功能化纳米硒在抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及功能化纳米硒的应用，特别涉及功能化纳米硒在抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症已经成为威胁人类生命健康的头号杀手，世界各国高度重视癌症的预防与治疗，开发高效、低毒、广谱、高选择性的抗癌药物成为长期的战略目标。

肿瘤的生长、恶化、浸润和转移与新血管生成密切相关，新血管生成与肿瘤的生长两者之间存在着相互促进的关系。一方面，肿瘤细胞通过分泌某些特异性促血管生成因子，诱发新的毛细血管从周围组织内的宿主血管壁长出，并朝向肿瘤生长，进一步深入到肿瘤组织内部；另一方面，新形成的血管为肿瘤的生长、转移和恶化提供必需的营养、氧气以及代谢产物排除的通道，同时也为肿瘤转移提供通路，起到了促进肿瘤生长、转移的作用。因此，新血管生成与肿瘤生长是互为依赖、互为因果的关系，两者结合使肿瘤组织不断向前发展。

近年来，抑制肿瘤血管形成的药物得到了广泛的关注和高度重视，人们希望寻找到高效的治疗肿瘤药物，即在抑制肿瘤的同时阻断肿瘤血管的形成，从而切断肿瘤的来源，发挥最有效的抗肿瘤效果。肿瘤血管靶向治疗成为肿瘤治疗的主攻方向之一，并为临床提供了新的治疗途径和有效药物，是肿瘤治疗研究上的一个重大突破。

纳米药物作为抗肿瘤药物和基因输运载体，由于其缓释作用从而延长药物作用时间，可达到靶向输送药物的目的，进而增强药物效应，减轻不良反应，提高药物稳定性，纳米药物还可采取一些新的给药途径等，因而在医药领域得到广泛应用。

硒具有提高人体免疫力、抗氧化、延缓衰老和防癌、抗癌的作用，功能化纳米硒在生物活性方面具有更多的优势，我们通过对纳米硒进行功能上的修饰，发挥了纳米硒的抗肿瘤活性和抑制肿瘤血管形成的双重功能。

最近已有研究报道了金纳米粒子通过占据VEGF165与肝素结合区域的位点而抑制VEGF165诱导HUVEC细胞的增殖，银纳米粒子能够靶向激活PI3K/Akt信号通路，进而抑制VEGF介导的血管生成。

至今未发现有关纳米硒用于制备抑制肿瘤和肿瘤血管生成药物的报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供功能化纳米硒在抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：功能化纳米硒在抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤药物中的应用，其中功能化纳米硒为活性成分，其具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤药物的作用；

所述的功能化纳米硒优选为Y-转铁蛋白修饰的纳米硒，Y为杂多酸(杂多蓝)、没食子酸、葡萄糖、蔗糖、维生素C或半胱氨酸；

所述的杂多酸的结构式为HXM₁₂O₄₀或HX₂M₁₈O₆₂；其中，X＝Si、P或B；M＝Mo、W或V；

所述的Y为杂多酸时，所述的功能化纳米硒，即杂多酸-转铁蛋白修饰的纳米硒，优选通过如下方法制备得到：

(1)将杂多酸溶于水配制成1mol/L的溶液，用浓度为1mol/L的HAc-NaAc缓冲溶液调节溶液pH为3.5～5.5，在惰性气体保护下进行电解还原，当电解达到两电子还原时，停止电解，将电解液置于真空干燥环境中，使其晶体析出，对析出的晶体进行2～3次重结晶，得到杂多蓝化合物；

(2)将步骤(1)制备的杂多蓝化合物配制成0.5mmol/L的溶液，将其滴加至0.5～1mmol/L的含硒溶液中混合均匀，其中杂多酸溶液与含硒溶液的摩尔比在3∶1～8∶1；加热至70～80℃反应24h，得到杂多蓝修饰的纳米硒；

(3)取杂多蓝修饰的纳米硒配制成0.5mmol/mL溶液，取5mL，用0.1mmol/mL的杂多酸溶液调节其pH在2.3～5.0，得到溶液A；将转铁蛋白用三乙醇胺配制成0.2mmol/mL的溶液，在不断搅拌下滴加到溶液A中，过程中始终保持pH值为2.3～5.0；继续搅拌4～24h，4℃下放置12h，离心分离，弃上清液，洗涤，干燥，得到杂多酸(蓝)-转铁蛋白修饰的纳米硒。

步骤(1)中所述的惰性气体优选为氮气；

步骤(1)中所述的电解还原优选为采用恒电位仪进行反应；

步骤(1)中所述的还原的程度通过铜库仑计指示；

步骤(2)中所述的水优选为超纯水或是蒸馏水；

步骤(2)中所述的含硒溶液优选为亚硒酸钠溶液或二氧化硒溶液；

步骤(2)中所述的加热可于带有聚四氟乙烯内衬的反应釜中加热或是通过微波加热；