[发明专利]一种2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可工业化制得替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，属于制药技术领域。

背景技术

双咪唑是合成抗高血压药物替米沙坦（Telmisartan）的关键中间体。替米沙坦是德国勃林格公司开发上市的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑作为其合成中的关键中间体，其制备常用方法为2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与N-甲基邻苯二胺或其盐在多聚磷酸（PPA）条件下环合得到（如Scheme 1所示）：

Scheme 1

如J. Med. Chem. (1993), 36(25), 4040-51和Org. Process Res. Dev, 11(1), p81-85,(2007),该方法中的环合剂PPA，反应体系粘稠，搅拌困难，操作不方便，收率和纯度不高；WO03/059890公开了用甲磺酸和五氧化二磷为环合剂的方法，该方法反应产生的杂质多，后处理麻烦；US7608722公开了以2-氯-4,6-二取代-1,3,5-三嗪为环合剂的方法，价格昂贵；而CN1454891虽避免使用酸性催化剂，使用高沸点1,2-丙二醇为溶剂及催化剂，有机溶剂用量大，反应收率低，反应结束后需浓缩回收溶剂增加操作成本。

发明内容

发明提供了一种2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，该方法操作简单，反应体系易搅拌，产品收率高，纯度好，并且易于工业化大生产。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 

一种2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，该方法以2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑和N-甲基邻苯二胺或N-甲基邻苯二胺盐为原料，在多聚磷酸三甲基硅酯（PPSE）和有机溶剂存在下，加热发生环合反应后经处理得到2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑产品。本发明中的环合剂PPSE，是在PPE基础上对PPA的进一步修饰，是一种多聚磷酸羟基TMS衍生化物，主要以环状或链状四聚物存在，其制备文献可参考J. Org. Chem., 1984, 49 (6), pp 1105–1110。

作为优选，所述的N-甲基邻苯二胺盐选自盐酸盐或磷酸盐，其中优选盐酸盐。由于N-甲基邻苯二胺是游离碱，非常容易氧化、变质，不易保存，因此优选盐酸盐，因为制备盐酸盐更加经济、成本低。

作为优选，所述的2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与N-甲基邻苯二胺或N-甲基邻苯二胺盐的用量摩尔比为1:1~1.2。因为2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑原料价格相对较高，所以N-甲基邻苯二胺或N-甲基邻苯二胺盐的过量是为了保证2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑原料能反应完全，一般过量0.2摩尔当量以内可以反应完全，太多会增加成本。

作为优选，所述的2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与PPSE用量重量比为1：3~5。PPSE用量太少，缩合反应会不完全，太多，增加成本。

作为优选，所述的有机溶剂选自甲磺酸，N-甲基吡咯烷酮（NMP）或乙二醇。适宜的溶剂是为了保证体系能搅拌均匀，原料溶解，反应可顺利进行。

作为优选，所述环合反应的温度为80~180℃，反应时间为15-20h。优选100-160℃。温度过低，反应不进行或速度很慢，温度过高，会使产品变坏或增加工厂能耗。

作为优选，所述后处理过程包括：环合反应结束后体系加碱性水溶液调pH值至7~9，析出固体后过滤，向固体加酸性水溶液使之溶解，经碳脱色处理后再加碱性水溶液调pH值至7~9，搅拌过滤后得到产品。两次加碱性水溶液调pH值优选为7~8。由于本发明的目标产品pH为碱性，调节此pH是为了保证产品能够全部从水溶液中析出来。

作为优选，所述碱性水溶液选自氢氧化钠水溶液，碳酸钠水溶液或氨水溶液；所述酸性水溶液为盐酸水溶液或硫酸水溶液。

作为优选，所述的碳处理过程采用活性炭。活性炭用于对产品脱色，并除去一部分杂质。