[发明专利]巴多昔芬的新合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体地，本发明涉及治疗绝经后妇女骨质疏松症药物巴多昔芬的新合成方法。

(二)技术背景

巴多昔芬，英文名Bazedoxifene，是一个吲哚衍生物，其化学名为1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚。其化学结构式如下：

巴多昔芬最初由惠氏公司研制，是第三代选择性雌激素受体调节剂。2009年四月在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza，用于治疗绝经后妇女骨质疏松症。

目前文献报道的巴多昔芬合成方法主要有两个。

1，EP 0802183、JP 1998036346、US 5998402以对羟基苯甲醇为起始原料经溴乙酸乙酯取代，氯化亚砜氯代得到乙基2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙酸酯，再和中间体5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚反应生成乙基2-(4-((5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯氧基)乙酸酯，经溴代，吖庚环取代，脱保护得到巴多昔芬。合成路线如下：

该路线存在以下缺点：

(1)吲哚N上取代反应产率低，用到的试剂氢化钠不易保存

(2)还原用的到LAH活性试剂同样存在保存安全等隐患

(3)吲哚合成时产率低，只有50％-60％，而在吲哚环合后还有四步反应，使得起始投料量增加，提高合成成本

(4)吖庚环修饰反应生成的杂质不易控制，在最后几步进行修饰会直接增大终产品纯化的难度。

2，EP 1025077、WO 9919293以对羟基苯甲醛为起始原料经1-(2-氯乙基)吖庚环取代取代，硼氢化钠还原，氯化亚砜氯代得到1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)吖庚环，再与中间体5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚反应生成1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚，最后脱保护得到巴多昔芬。合成路线如下：

该路线解决了先前路线后进行吖庚环修饰的缺点，但仍存在下述不足：

(1)苯甲醛的硼氢化钠还原反应中，使用的硼氢化钠当量数高，淬灭需要大量时间且产生大量可燃易爆氢气，存在安全隐患

(2)吲哚N上取代反应产率低，用到的试剂氢化钠不易保存

以上两种方法均用到中间体5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚，其制备路线如下

该反应产率只有50％-60％，不宜放在路线前半部分。

(三)发明内容

本发明在前人提供的路线基础上进行改进，目的在于提供了一种新的合成方法，总产率高，操作简便，合成成本低。

为了达到上述要求，本发明采用吖庚环(1)为原料经1，2-二溴乙烷(2)取代后和对羟基苯甲醛(3)反应得到中间体4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲醛(4)，中间体(4)和4-(苄氧基)苯胺(5)还原氨化生成关键中间体N-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-4-(苄氧基)苯胺(6)，中间体(6)与1-(4-(苄氧基)苯基)-2-溴乙烷-1-酮(7)环合生成1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(8)，中间体(8)脱除保护得到终产品巴多昔芬。这条路线之前没有任何文献报道，具体合成路线如下：

本方法的有益效果是：

(1)采用1，2-二溴乙烷代替氯，增加了取代反应的活性

(2)中间体(4)和(5)还原氨化生成中间体(6)，反应条件温和，产率高，纯化方便

(3)采用中间体(6)和(7)环合，缩短了反应步骤，提高了总体转化率

(4)路线避免使用氢化钠，四氢铝锂等易燃易爆活性试剂

(5)此方法之前没有文献报道，具有创新性，可绕开原研公司专利保护。

(四)具体实施方式

下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。

实施例1：中间体4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲醛(4)的合成

第一步：中间体1-(2-溴乙基)吖庚环(2)的合成