[发明专利]一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法有效
申请号: | 201210104835.2 | 申请日: | 2012-04-11 |
公开(公告)号: | CN102633802A | 公开(公告)日: | 2012-08-15 |
发明(设计)人: | 李进;朱经纬;毛俊;杨民民;吴希罕 | 申请(专利权)人: | 南京药石药物研发有限公司 |
主分类号: | C07D487/04 | 分类号: | C07D487/04 |
代理公司: | 南京苏科专利代理有限责任公司 32102 | 代理人: | 孙立冰 |
地址: | 210061 江苏省南*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 合成 吡咯 嘧啶 中间体 及其 制法 | ||
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域,具体涉及2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I)的中间体及其制备方法。
背景技术
2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是一种重要的药物中间体,报道的多种激酶抑制剂均以此为关键中间体。WO2005/080393报道了一类新的化合物、含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或病症,特别是与FAK、AblBcr-Abl、PDGFR、c-Kit、NPM-ALK、Flt-3、JAK2和c-Met异常激活有关的疾病或病症的方法。
对于2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶制备,文献报道相关化合物方法如下:
专利WO2010/007114中报道一种合成方法:
试剂:(a)NaBH4,醋酸钯,1,1′-联萘-2,2′-双二苯膦(BINAP)。
该报道的合成方法存在以下不足:催化剂比较贵,需要用制备高效液相色谱仪进行产品纯化,收率低,不具备大规模制备的可行性。
另外专利WO2005/080393;Tetra.Lett.42(2001)999-1001;Bioorg.Med.Chem.17(2009)6926-6936;Bioorg.Med.Chem.16(2006)2173-2176等文献报道2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法如下:
试剂和收率:(b)NH3,MeOH,收率:90%左右;(c)EtOCH=CHSnBu3,四(三苯基膦)钯,甲苯。或者双三苯基磷二氯化钯,四乙基氯化铵(Et4NCl),收率:46~58%;(d)3N盐酸或三氟乙酸,收率:92%。
该报道的合成方法存在以下不足:第二步使用的有机锡试剂毒性较大,且价格较高;使用的钯催化剂价格较高,且收率只有50%左右,中间体需要柱层析纯化,不具备大规模制备的可行性。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法。主要解决现有2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶收率低、中间体难以纯化、无法大规模生产等技术问题。
本发明制备方法以2,4-二氯-7H-吡吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料,与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物(VII);第二步在常压加氢的条件下,选择性脱氯得到一个新中间体(VIII);第三步脱去保护基得到化合物(I)。
本发明的中间体化合物结构(VIII)如下:
本发明的中间体化合物的制备方法如下:
由化合物VI制备化合物VI即e步骤的条件为:在碱性条件下,催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP),与二碳酸二叔丁酯发生反应。
由化合物VII制备化合物VIII即f步骤的条件为:在常压下,钯碳为催化剂,通入氢气。
e步骤中,所述碱优选三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。反应温度优选为20~60℃。反应溶剂优选自乙酸乙酯(EA)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺。化合物VI∶二碳酸二叔丁酯∶碱∶4-二甲氨基吡啶的摩尔比优选1∶1.0~1.5∶1.0~3.0∶0.1~0.5。
f步骤中,反应溶剂优选自EA、THF或DCM。优选加入缚酸剂,所述缚酸剂优选N,N- 二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、Na2CO3或者NaHCO3。
由本发明的中间体(VIII)制备化合物I时,只需加酸脱保护即可。
本发明采用中间体化合物(VIII)制备化合物(I),包括:
上述反应在酸性条件下进行,所述酸优选三氟乙酸(TFA)或浓盐酸,或反应通入氯化氢气体。
更优选的酸为三氟乙酸。
中间体化合物VIII∶三氟乙酸的摩尔比优选1∶2.0~1∶10.0。
上述反应的反应溶剂优选二氯甲烷。
本发明在发明中间体(VIIII)的基础上公开了一种制备2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I)的方法:
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