[发明专利]17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19-二硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)组合物及其制备药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)组合物及其制备药物用途。 

背景技术

穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees的干燥地上部分，化学成分和药理实验表明，穿心莲的活性成分是以穿心莲内酯为代表的二萜类化合物为主[国家中医药管理局.中华本草·第7册.上海：上海科学技术出版社，1999：439]，穿心莲内酯的结构为： 

分子式：C₂₀H₃₀O₅，为无色方型方型结晶，m.p.230-232℃，[α]₀²⁰-126°(c0.2，H₂O)。味极苦，可溶于甲醇、乙醇、丙醇、吡啶，微溶于氯仿、乙醚，难溶于水及石油醚。因此，口服制剂通常制片剂、胶囊剂、滴丸、软胶囊；因穿心莲内酯不溶于水，给制备液体制剂带来了困难，目前，已有多种方法被用来转化穿心莲内酯成各种衍生物，以改善穿心莲内酯的水溶性。一般提取穿心莲内酯后制备成各种水溶性衍生物的注射液，如与亚硫酸钠加硫酸或与亚硫酸氢钠发生加成反应，制得的水溶性磺酸盐，亚硫酸氢钠穿心莲内酯(莲必治注射液)，琥珀酸半酯单钾盐，穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制而成14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐(炎琥宁注射液)或14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯单钾盐，但上述盐在水中溶解度、稳定性不好。 

发明内容

本发明提供了一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)组合物，其中所述17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)： 

R₁、R₂可以为钠或钾； 

所述17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)的分子式： 

R可以为钠或钾； 

其中所述的17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)组合物是由下列重量配比制成：17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)94％～6％、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)6％～94％。 

优选的，其中所述组合物是由下列重量配比制成：17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)80％～20％、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)20％～80％。 

优选的，其中所述组合物是由下列重量配比制成：17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)70％～30％、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)30％～70％。 

优选的，其中所述组合物是由下列重量配比制成：17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)60％～40％、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)40％～60％。 

本发明的另一个目的在于提供一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)的组合物制剂，该制剂以权利要求1～4任一项所述的组合物为主要活性成分。 

本发明的另一个目的在于提供一种通式(I)和通式(II)组成的组合物的制备方法，包括以下步骤： 

[1]在反应釜中加入溶剂，加入穿心莲内酯使其溶解，再加入磺化剂进行磺化反应，调节反应釜温度在5～38.5℃，磺化反应0.5～27.5小时； 

[2]穿心莲内酯溶液在搅拌的情况下采用缓缓滴加、喷雾或通气的方式加入磺化剂，并且当采用缓缓滴加或喷雾的方式加入磺化剂时，加入速度控制在1.35ml～4.9ml/min/1g穿心莲内酯，当采用通入气体的方式加入磺化剂时，通入速度控制在0.012升～0.26升/min/1g穿心莲内酯，磺化反应后得得17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)或17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)与未反应物的混合物； 

[3]混合物经溶剂萃取、结晶；或者 

混合物至饱和盐溶液中、结晶；或者