[发明专利]17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19-二硫酸酯化物、制备方法及其制备药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯化物、制备方法及其制备药物用途。 

背景技术

穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees的干燥地上部分，化学成分和药理实验表明，穿心莲的活性成分是以穿心莲内酯为代表的二萜类化合物为主[国家中医药管理局.中华本草·第7册.上海：上海科学技术出版社，1999：439]，穿心莲内酯的结构为： 

分子式：C₂₀H₃₀O₅，为无色方型方型结晶，m.p.230-232℃，[α]₀²⁰-126°(c0.2，H₂O)。味极苦，可溶于甲醇、乙醇、丙醇、吡啶，微溶于氯仿、乙醚，难溶于水及石油醚。因此，口服制剂通常制片剂、胶囊剂、滴丸、软胶囊；因穿心莲内酯不溶于水，给制备液体制剂带来了困难，目前，已有多种方法被用来转化穿心莲内酯成各种衍生物，以改善穿心莲内酯的水溶性。一般提取穿心莲内酯后制备成各种水溶性衍生物的注射液，如与亚硫酸钠加硫酸或与亚硫酸氢钠发生加成反应，制得的水溶性磺酸盐，亚硫酸氢钠穿心莲内酯(莲必治注射液)，琥珀酸半酯单钾盐，穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制而成14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐(炎琥宁注射液)或14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯单钾盐，但上述盐在水中溶解度、稳定性不是特别好。 

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种通式(I)所表示的化合物或其盐，其化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，1-二硫酸酯或其盐， 

R₁、R₂可以为H、钠、钾或NH₄。 

本发明的另一个目的在于提供一种通式(I)的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤： 

[1]在反应釜中加入溶剂，加入穿心莲内酯使其溶解，再加入磺化剂进行磺化反应，调节反应釜温度在3.5～38.5℃，磺化反应0.5～27.5小时； 

[2]穿心莲内酯溶液在搅拌的情况下采用缓缓滴加、喷雾或通气的方式加入磺化剂，并且当采用缓缓滴加或喷雾的方式加入磺化剂时，加入速度控制在1.4ml～4.8ml/min/1g穿心莲内酯，当采用通入气体的方式加入磺化剂时，通入速度控制在0.015升～0.21升/min/1g穿心莲内酯，磺化反应后得17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯的反应物与未反应物的混合物； 

[3]混合物经溶剂萃取、结晶，得最终的17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯；或者 

混合物至饱和盐溶液中、结晶，得最终的17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，1-二硫酸酯或其盐；或者 

混合物用碱溶液调pH值至7，经大孔吸附树脂、ODS或Sephadex LH-20柱层析分离，以水∶乙醇或甲醇为洗脱液，梯度洗脱，收集洗脱液组分，结晶，得最终的17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯或其盐；或者 

混合物先后经过前述两种或两种以上步骤共同处理，得最终的17-氢-9-去氢 

穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯或其盐。 

优选的，在反应釜中加入的所述溶剂为醋酐或冰醋酸的一种或两种，1g穿心莲内酯用3g～12g所述溶剂溶解，优选的，1g穿心莲内酯用4g～9g所述溶剂溶解。 

优选的，所述溶剂为醋酐和冰醋酸，所述醋酐、冰醋酸由下列重量配比制成的：醋酐80％～20％、冰醋酸20％～80％，优选的，其中醋酐62％、冰醋酸38％。 

优选的，所述磺化剂采用浓硫酸和冰醋酸，1g穿心莲内酯用1g～10g浓硫酸冰醋酸进行磺化，所述浓硫酸和冰醋酸由下列重量配比制成的：浓硫酸80％～20％、冰醋酸20％～80％，优选的，1g穿心莲内酯用1.5g～5g浓硫酸冰醋酸，且浓流酸与冰醋酸重量比例为1∶1。 

优选的，所述磺化剂采用三氧化硫，1g穿心莲内酯通入0.2升～5升体积浓度为1％～3％的三氧化硫进行磺化，优选的，1g穿心莲内酯通入0.3升～3升体积浓度为1.5％～2.5％的三氧化硫进行磺化。 

优选的，所述磺化剂采用氯磺酸，1g穿心莲内酯用0.2g～5g氯磺酸进行磺化，优选的，1g穿心莲内酯用0.3g～3.5g氯磺酸进行磺化。